易峰 毛靜宇 張洋洋 甄莉麗

精神分裂癥的病因迄今未明，有研究發(fā)現(xiàn)血漿同型半胱氨酸(homocysteine，Hcy)水平與精神分裂癥存在密切聯(lián)系，但血漿Hcy水平是否為精神分裂癥的危險(xiǎn)因素尚無明確結(jié)論。目前有研究表明精神分裂癥患者的血漿Hcy水平及高同型半胱氨酸血癥(hyperhomocysteinemia，HHcy)檢出率明顯高于健康者[1]，但也有研究得出結(jié)果與之不一致[2]。Muntjewerff等[3]對7篇關(guān)于血漿Hcy水平與精神分裂癥患病風(fēng)險(xiǎn)的英文文獻(xiàn)進(jìn)行Meta分析，得出血漿Hcy水平升高5μmol/L則患精神分裂癥的風(fēng)險(xiǎn)提高70%的結(jié)論。而目前國內(nèi)尚無精神分裂癥患者血漿Hcy水平的Meta分析，故本研究選擇以英文或中文發(fā)表的精神分裂癥患者血漿Hcy水平的病例對照研究，對精神分裂癥患者與健康者之間血漿Hcy水平及HHcy檢出率的差異進(jìn)行Meta分析。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn)：①關(guān)于精神分裂癥患者Hcy水平的病例對照研究；②中文或英文文獻(xiàn)；③研究組的研究對象診斷符合《美國精神障礙診斷與統(tǒng)計(jì)手冊》(Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders，DSM)或《國際疾病分類》(International Classification of Disease，ICD)或《中國精神障礙分類與診斷標(biāo)準(zhǔn)》(Chinese Classification of Mental Disorders，CCMD)中精神分裂癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)，對照組為健康人群；⑤評價(jià)指標(biāo)為血漿Hcy水平，Hcy＞15μmol/L為HHcy[4]；⑥納入研究均明確提供或可計(jì)算得出樣本量、血漿Hcy檢測值和(或)所有受試者中HHcy檢出人數(shù)。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①會(huì)議摘要、綜述或不能提供有效數(shù)據(jù)用于綜合分析的文獻(xiàn)；②受試者有嚴(yán)重軀體疾病或酒精、藥物等精神活性物質(zhì)濫用者的研究文獻(xiàn)；③受試者同時(shí)患有其它重性精神障礙、癡呆、精神發(fā)育遲滯和嚴(yán)重認(rèn)知功能損害的研究文獻(xiàn)；④重復(fù)報(bào)道的研究則排除數(shù)據(jù)不全或文獻(xiàn)質(zhì)量較差的文獻(xiàn)；④未描述血漿Hcy測定方法或Hcy測定過程描述不清的研究；⑤文獻(xiàn)提供血漿Hcy檢測值為偏態(tài)分布的研究。

1.2 文獻(xiàn)檢索、質(zhì)量評價(jià)和數(shù)據(jù)提取 計(jì)算機(jī)檢索PubMed、EMbase、Cochrane Library、萬方數(shù)據(jù)庫、中國知網(wǎng)全文數(shù)據(jù)庫(CNKI)、維普中文期刊數(shù)據(jù)庫(VIP)以及中國學(xué)位論文全文數(shù)據(jù)庫。檢索文獻(xiàn)發(fā)表時(shí)間為1998年至2012年11月。英文檢索詞有“Schizophrenia”，“Plasma Homocysteine”或“Homocysteine”或“Hcy”，“Hyperhomocysteinemia”或“HHcy”；中文檢索詞有“精神分裂癥”，“血漿同型半胱氨酸”或“同型半胱氨酸”，“高同型半胱氨酸血癥”。手工檢索部分雜志(2006年1月至2012年11月的《中華精神科雜志》、《中國神經(jīng)精神疾病雜志》、《中華行為醫(yī)學(xué)與腦科學(xué)雜志》、《臨床精神病學(xué)》、《上海精神醫(yī)學(xué)》、《神經(jīng)疾病與精神衛(wèi)生》)，并在檢出文獻(xiàn)的引用參考文獻(xiàn)中追蹤查閱相關(guān)文獻(xiàn)。參考觀察性流行病學(xué)研究報(bào)告的質(zhì)量STROBE文獻(xiàn)質(zhì)量評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)[5]，將檢出文獻(xiàn)質(zhì)量分為A、B和C級。提取的數(shù)據(jù)包括樣本量、血漿Hcy檢測值和(或)HHcy檢出人數(shù)，或以上數(shù)據(jù)可計(jì)算得出。由2名研究人員獨(dú)立地完成文獻(xiàn)的篩檢、質(zhì)量評價(jià)和數(shù)據(jù)提取。完成后對數(shù)據(jù)進(jìn)行交叉核對，如有分歧則通過雙方協(xié)商解決，如仍存在分歧請第3位評價(jià)者或向?qū)＜易稍兘鉀Q。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 血漿Hcy水平、血漿HHcy檢出率的效應(yīng)值指標(biāo)分別采用均數(shù)差(mean difference，MD)、比值比(odds ratio，OR)，及其95%可信區(qū)間(confidence interval，CI)。采用χ2檢驗(yàn)進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，當(dāng)各研究滿足統(tǒng)計(jì)學(xué)同質(zhì)性時(shí)(P≥0.10，I2≤50%)，采用固定效應(yīng)模型(fixed effects model)合并效應(yīng)值；反之(P＜0.10，I2＞50%)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型(randomized effects model)。采用漏斗圖(funnel plots)評估發(fā)表偏倚情況；當(dāng)Meta分析結(jié)果差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義時(shí)，同時(shí)以失安全數(shù)(fail-safe number，Nfs)評估發(fā)表偏倚。Meta分析采用RevMan 5.1軟件，檢驗(yàn)水準(zhǔn)α為0.05。

2 結(jié)果

2.1 納入研究文獻(xiàn)的基本特征 初檢文獻(xiàn)112篇；排除綜述15篇，及以動(dòng)物為研究對象的文獻(xiàn)22篇；排除非病例對照研究或?qū)φ战M非健康者的研究15篇，排除未說明受試者是否有嚴(yán)重軀體疾病、其它重性精神障礙、精神活性物質(zhì)濫用或未描述血漿Hcy測定方法的低質(zhì)量研究文獻(xiàn)19篇，排除不能提供有效數(shù)據(jù)或提供計(jì)量數(shù)據(jù)為偏態(tài)分布19篇；3篇文獻(xiàn)因同一數(shù)據(jù)重復(fù)發(fā)表而排除。最終納入19篇研究文獻(xiàn)[2,6-23]，研究人群來自9個(gè)國家地區(qū)，共包括4195名受試者(研究組1957例，對照組2238名)；所有納入的研究共采用8種血漿Hcy測定方法。見表1。

2.2 血漿Hcy水平的Meta分析共18篇文獻(xiàn)[6-23]納入血漿Hcy水平的Meta分析，其中Guy等[16]的研究是根據(jù)性別分2個(gè)亞組分別統(tǒng)計(jì)分析，本研究將其視為2組數(shù)據(jù)給予Meta分析。異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果表明，納入的研究間存在異質(zhì)性(χ2=37.72，P＜0.01，I2=52%)，因此采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。合并效應(yīng)值MD為4.94μmol/L(95%CI：4.34～5.54)，2組之間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Z=16.20，P＜0.01)，研究組血漿Hcy水平高于對照組。見圖1。

2.3 血漿HHcy檢出率的Meta分析對納入血漿HHcy檢出率Meta分析的7篇研究文獻(xiàn)[2,9,15,18-19,22,24]進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，結(jié)果為無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(χ2=10.01，P=0.12，I2=40%)，因此采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。合并效應(yīng)值OR為6.48(95%CI：4.54～9.25)，2組之間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Z=10.29，P＜0.01)，研究組血漿HHcy檢出率高于對照組。見圖2。

2.4 發(fā)表偏倚血漿Hcy水平、HHcy檢出率Meta分析漏斗圖中各研究效應(yīng)的散點(diǎn)呈圍繞中心線對稱排列的倒漏斗狀；血漿Hcy水平Meta分析計(jì)算失安全數(shù)Nfs0.05=4143.75，即需新增加4144個(gè)陰性結(jié)果研究，方能使Meta分析合并效應(yīng)量無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而血漿HHcy檢出率Meta分析計(jì)算失安全數(shù)Nfs0.05=251.69，即需新增252個(gè)陰性結(jié)果研究，方能使Meta分析合并效應(yīng)量無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。漏斗圖及失安全數(shù)均表明本研究納入血漿Hcy水平、HHcy檢出率Meta分析的文獻(xiàn)發(fā)表偏倚均不大。

2.5 敏感性分析

2.5.1 血漿Hcy水平Meta分析的敏感性分析分別排除研究質(zhì)量評定為“B”的文獻(xiàn)[8,13,19]、研究人群來自中國的文獻(xiàn)[15,17-24]、研究人群來自中國地區(qū)以外的文獻(xiàn)[7-14,16]、以非首發(fā)精神分裂癥患者為研究對象的文獻(xiàn)、血漿Hcy檢測值分布狀態(tài)不明的文獻(xiàn)[15-17,23-24]進(jìn)行敏感性分析，2組之間差異仍均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P＜0.01)，與基礎(chǔ)Meta分析結(jié)果一致。見表2。

圖l 血漿Hcy水平Meta分析森林圖

圖2 血漿HHcy檢出率Meta分析森林圖

表1 19篇納入文獻(xiàn)基本特征一覽表

2.5.2 血漿HHcy檢出率Meta分析的敏感性分析采用隨機(jī)效應(yīng)模型對血漿HHcy檢出率的Meta分析進(jìn)行敏感性分析，合并效應(yīng)值OR值為6.65(95%CI：4.09～10.81)，2組之間差異仍均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.01)，與基礎(chǔ)Meta分析結(jié)果一致。

3 討論

本研究對19篇病例對照研究的血漿Hcy水平及HHcy檢出率進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示Hcy與精神分裂癥之間有較強(qiáng)的關(guān)聯(lián)性，精神分裂癥患者的血漿Hcy水平高于對照組，2者的均數(shù)差為4.94μmol/L，提示Hcy水平增高與精神分裂癥有關(guān)；而精神分裂癥患者的HHcy檢出率亦高于對照組，Meta分析合并的OR值為6.48，即患有精神分裂癥的人群患HHcy的危險(xiǎn)性是健康人群的6.48倍。近年的基礎(chǔ)研究表明，Hcy可能通過以下生物學(xué)特征參與精神分裂癥的致病過程：Hcy能夠增加凋亡基因Bax及抑制抗凋亡基因Bcl-2的表達(dá)，調(diào)節(jié)Bcl-2 mRNA/Bax mRNA比值等機(jī)制觸發(fā)神經(jīng)元的凋亡；Hcy的代謝障礙可引起中樞神經(jīng)系統(tǒng)生物胺類神經(jīng)遞質(zhì)的紊亂并可能導(dǎo)致細(xì)胞氧化應(yīng)激的發(fā)生；高Hcy水平還具有興奮性損害作用[24-25]。目前的基礎(chǔ)及臨床研究雖顯示Hcy與精神分裂癥的發(fā)病有關(guān)，但也有研究表明Hcy與其它多種疾病有關(guān)[26]，故高Hcy水平并非精神分裂癥的特異性危險(xiǎn)因素。

本研究的研究對象來自9個(gè)國家地區(qū)，血漿Hcy水平Meta分析在分別排除研究人群來自中國的文獻(xiàn)或排除研究人群來自中國地區(qū)以外的文獻(xiàn)后進(jìn)行敏感性分析，結(jié)果表明Meta分析結(jié)論受研究人群的地區(qū)差異影響?。欢獫{Hcy水平Meta分析在排除血漿Hcy檢測值分布狀態(tài)不明的研究后進(jìn)行敏感性分析，納入研究的異質(zhì)性明顯減小，故血漿Hcy檢測值偏態(tài)分布數(shù)據(jù)可能為本研究的異質(zhì)性來源；本研究在排除非首發(fā)精神分裂癥患者為研究對象的文獻(xiàn)后對血漿Hcy水平予以敏感性分析，結(jié)果表明首發(fā)精神分裂癥患者的血漿Hcy水平仍均高于對照組，故血漿Hcy水平可能為精神分裂癥的危險(xiǎn)因素。對血漿Hcy水平及HHcy檢出率Meta分析采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行敏感性分析，血漿Hcy水平及HHcy檢出率仍高于對照組。以上敏感性分析結(jié)果均表明本Meta分析結(jié)果穩(wěn)定性好。

本研究的局限性和不足：納入的各獨(dú)立研究共采用8種測定方法，測定方法的不一致可能產(chǎn)生測量偏倚；而本Meta分析剔除了血漿Hcy檢驗(yàn)值為偏態(tài)分布的研究，如此雖提升了Meta分析結(jié)論的證據(jù)質(zhì)量，但也可能會(huì)因此產(chǎn)生選擇性偏倚；本研究采用漏斗圖法及計(jì)算失安全數(shù)的檢驗(yàn)結(jié)果均表明納入文獻(xiàn)發(fā)表偏倚不大，但本Meta分析所納入文獻(xiàn)均為已發(fā)表的期刊文獻(xiàn)，缺乏未發(fā)表的資料、研究報(bào)告和其它非傳統(tǒng)文獻(xiàn)來源的證據(jù)，仍然可能會(huì)因?yàn)槁┑絷幮越Y(jié)果的研究而產(chǎn)生發(fā)表偏倚。

總而言之，本Meta分析結(jié)果顯示精神分裂癥患者血漿Hcy水平明顯高于健康者，高血漿Hcy水平可能與精神分裂癥的起病、發(fā)展相關(guān)。但精神分裂癥的病因復(fù)雜，除神經(jīng)生化學(xué)機(jī)制外，還可能涉及遺傳、社會(huì)心理、免疫及腦功能改變等多因素作用，且其相互間的交互作用更是復(fù)雜，故在精神分裂癥的治療、預(yù)防等方面應(yīng)用本Meta分析結(jié)果時(shí)仍需慎重。

表2 血漿Hcy水平Meta分析的敏感性分析

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