吳賽君，黃秋明

(湖北省孝感市中心醫(yī)院藥學(xué)部，湖北 孝感 432000)

更昔洛韋是新型核苷類抗病毒藥。目前國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局批準(zhǔn)注射用更昔洛韋的適應(yīng)證為免疫功能缺陷者(包括艾滋病患者)發(fā)生的巨細(xì)胞病毒性視網(wǎng)膜炎和預(yù)防可能發(fā)生于接受器官移植者的巨細(xì)胞病毒感染。研究表明，更昔洛韋體外具有抑制柯薩奇病毒復(fù)制的作用[1]，臨床上將更昔洛韋用于皰疹病毒感染和皰疹性咽峽炎等疾病的治療也屢見(jiàn)報(bào)道[2]。筆者對(duì)更昔洛韋用于皰疹性咽峽炎的治療進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)，為臨床安全有效用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料來(lái)源

計(jì)算機(jī)檢索中國(guó)知網(wǎng)(CNKI，1994－01至 2011－09)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)(1989－01至2011－09)和維普(VIP)數(shù)據(jù)庫(kù)(1989－01至2011－09)，收集國(guó)內(nèi)發(fā)表的相關(guān)文獻(xiàn)，采用關(guān)鍵詞更昔洛韋和皰疹性咽峽炎相結(jié)合的方法進(jìn)行檢索。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn):試驗(yàn)設(shè)計(jì)類型為隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(RCT);研究對(duì)象為皰疹性咽峽炎患者;試驗(yàn)組治療措施為使用更昔洛韋或加用常規(guī)對(duì)癥處理，對(duì)照組為使用其他抗病毒藥或加用常規(guī)對(duì)癥處理，如合并輕微感染加用抗生素;有明確的療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)，顯效即體溫恢復(fù)正常、不反復(fù)、癥狀消失，皰疹消失，有效即體溫正常、不反復(fù)，癥狀好轉(zhuǎn)，皰疹大部分消失，無(wú)效即體溫不降或升高，癥狀無(wú)好轉(zhuǎn)或加重，總有效率為顯效率和有效率之和。

排除標(biāo)準(zhǔn):以更昔洛韋和其他抗病毒藥物聯(lián)合治療用于試驗(yàn)組的;將嚴(yán)重肝腎功能不全的患者或出現(xiàn)嚴(yán)重感染的患者作為試驗(yàn)對(duì)象納入的文獻(xiàn);數(shù)據(jù)不完整的文獻(xiàn);重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)。

1.3 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)

閱讀最終納入的文獻(xiàn)全文，按統(tǒng)一的質(zhì)量評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)價(jià):是否采用隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn);是否用盲法;是否做到分配隱藏;有無(wú)失訪或退出，如有，結(jié)論是否采用意向性分析。所有質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)均滿足的，則發(fā)生選擇性偏倚、實(shí)施偏倚、損耗性偏倚和測(cè)量偏倚的可能性最低，評(píng)為A級(jí);如其中存在任何一條或多條評(píng)價(jià)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)僅部分滿足或不清楚，則該研究存在的相應(yīng)偏倚可能性為中等，評(píng)為B級(jí);如其中有任何一條或多條完全不滿足或未使用或不正確，則該研究存在相應(yīng)偏倚的可能性為高度可能，評(píng)為C級(jí)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用RevMan4.2.2軟件，各研究結(jié)果間的異質(zhì)性采用 χ2檢驗(yàn)，如存在異質(zhì)性(P＞0.05)，則采用固定效應(yīng)模型，反之采用隨機(jī)效應(yīng)模型;分類變量采用優(yōu)勢(shì)比(OR)及95%可信區(qū)間(CI)表示;采用漏斗圖分析是否存在發(fā)表偏倚。以療效和不良反應(yīng)作為藥物評(píng)價(jià)指標(biāo)。

2 結(jié)果

2.1 檢索結(jié)果

以更昔洛韋和皰疹性咽峽炎為關(guān)鍵詞共檢索到42篇文獻(xiàn)，通過(guò)閱讀題名和摘要排除無(wú)關(guān)文獻(xiàn)共6篇，閱讀全文后排除診斷標(biāo)準(zhǔn)不明確、設(shè)計(jì)錯(cuò)誤和重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)共21篇，最終納入Meta分析的文獻(xiàn)為15篇，共2 145例患者納入研究。

2.2 納入研究的基本特征

納入的 15 個(gè)研究[1－15]中，有 10 個(gè)[3－4，6－7，8，10，12，14－15，17]明確提及患者診斷標(biāo)準(zhǔn)，5 篇[1－2，5，9，13]未明確提及，但具體描述了患者的相關(guān)診斷癥狀，其描述與有明確診斷標(biāo)準(zhǔn)的研究描述一致，故也視為有明確診斷標(biāo)準(zhǔn)。納入文獻(xiàn)的其基本特征見(jiàn)表1。文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果，15個(gè)研究均提及“隨機(jī)”但未描述具體方法;未提及“盲法”和“分配隱藏”;僅文獻(xiàn)[12]提及“退出或失訪”10例，其余均未提及;治療組與對(duì)照組患者基線資料比較均相似;文獻(xiàn)質(zhì)量等級(jí)均為“C”級(jí)。

表1 納入文獻(xiàn)的一般特征

2.3 Meta分析結(jié)果

臨床療效:有15個(gè)研究共2 145例患者納入分析，其中治療組1 096例，對(duì)照組1 049例。經(jīng)異質(zhì)性檢驗(yàn)，P=0.87，說(shuō)明各研究間不存在異質(zhì)性，故采用固定效應(yīng)模型，對(duì)效應(yīng)量進(jìn)行合并，OR(fix)=5.57，95%CI=(4.20，7.37);顯著性檢驗(yàn)Z=11.96(P＜0.000 01)，顯示治療組療效優(yōu)于對(duì)照組。

敏感分析:15 個(gè)研究中有 4 個(gè)研究[3，11，14，16]其置信區(qū)間過(guò)大，見(jiàn)圖1，懷疑文獻(xiàn)數(shù)據(jù)可疑，考慮其是否存在發(fā)表偏倚，對(duì)本Meta分析的結(jié)果會(huì)產(chǎn)生夸大影響，所以排除這4項(xiàng)研究，對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行敏感性分析。經(jīng) χ2檢驗(yàn)，P=0.97，采用固定效應(yīng)模型，見(jiàn)圖 2，其OR(fix)=4.73，95%CI=(3.46，6.46);顯著性檢驗(yàn)Z=9.77(P＜0.000 01)，表明治療組敏感性優(yōu)于對(duì)照組。

圖1 更昔洛韋用于皰疹性咽峽炎臨床療效的Meta分析

圖2 更昔洛韋用于皰疹性咽峽炎敏感性的Meta分析

圖3 更昔洛韋用于皰疹性咽峽炎不良反應(yīng)發(fā)生率的Meta分析

圖4 兩組對(duì)比分析的漏斗圖

不良反應(yīng):共有 10 個(gè)研究[3，5－6，8－12，14－15]1 305 例患者納入分析，χ2檢驗(yàn)P=0.001，故用隨機(jī)效應(yīng)模型，見(jiàn)圖 3，OR(Radom)=1.52，95%CI=(0.52，4.44);顯著性檢驗(yàn)(Z=0.77，P=0.44)，說(shuō)明兩組藥品不良反應(yīng)發(fā)生率存在顯著性差異。

2.4 發(fā)表偏倚分析

漏斗圖提示發(fā)表偏倚的可能性，由圖4可見(jiàn)治療組的療效結(jié)果存在發(fā)表偏倚。

3 討論

皰疹性咽峽炎是一種急性上呼吸道感染，大多由柯薩奇A組病毒感染引起，其治療方案主要是對(duì)癥處理及抗病毒治療，但目前尚沒(méi)有針對(duì)性較強(qiáng)的抗病毒藥物，臨床主要用病毒唑等廣譜抗病毒藥物治療。

Meta分析結(jié)果顯示，更昔洛韋治療皰疹性咽峽炎的療效優(yōu)于對(duì)照組。但限于本文納入分析的文獻(xiàn)數(shù)量有限，質(zhì)量較差(均為C級(jí))，各試驗(yàn)設(shè)計(jì)不夠完善，試驗(yàn)是否使用盲法、是否做到分配隱藏都沒(méi)有提及，患者出院后是否對(duì)其進(jìn)行隨訪等問(wèn)題均未提及，這些都影響了Meta分析結(jié)果的可靠性。

另外，納入的文獻(xiàn)針對(duì)不良反應(yīng)的研究過(guò)于簡(jiǎn)單。注射用更昔洛韋的不良反應(yīng)主要表現(xiàn)為惡心、嘔吐，調(diào)整靜脈滴注速度后即好轉(zhuǎn)，偶有皮疹和白細(xì)胞下降等血液系統(tǒng)反應(yīng)，停藥后1周或?qū)ΠY處理后，癥狀多可得到緩解或恢復(fù)正常[18]，表明更昔洛韋的藥品不良反應(yīng)發(fā)生是可逆的;兒童使用更昔洛韋后藥品不良反應(yīng)的發(fā)生率較高[18]，雖不排除兒童對(duì)此藥較敏感，但也因此提示兒童使用該藥應(yīng)特別謹(jǐn)慎;另外更昔洛韋能透過(guò)血腦屏障，在用藥后期可能出現(xiàn)神經(jīng)損害癥狀，可誘導(dǎo)癲癇發(fā)作[19]，故臨床對(duì)療程較長(zhǎng)的患者更應(yīng)加強(qiáng)用藥監(jiān)測(cè)。

綜上所述，目前尚不能證明更昔洛韋用于皰疹性咽峽炎的療效優(yōu)于常規(guī)治療的結(jié)論，臨床在使用更昔洛韋時(shí)仍需權(quán)衡利弊慎重使用。其療效與安全性尚有待臨床多中心、高質(zhì)量的隨機(jī)對(duì)照研究來(lái)證實(shí)。

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