王培棟

（羅克韋爾自動化（中國）有限公司，上海 200233）

0 引言

近年來制藥行業(yè)高速發(fā)展，生產(chǎn)企業(yè)的生產(chǎn)管理水平卻仍舊落后。普遍存在的手工操作、人工追溯的生產(chǎn)方式不適應(yīng)生產(chǎn)管理的要求。藥品質(zhì)量事故頻發(fā)，屢屢見報。為規(guī)范行業(yè)制度，國家食品藥品監(jiān)督管理總局在2011年3月頒布新版GMP。法規(guī)對于藥品生產(chǎn)過程提出的安全性、可控性要求極高。在此大背景下，引入自動化控制系統(tǒng)，特別是基于計算機(jī)技術(shù)的自控系統(tǒng)顯得尤為必要。這為高水平的生產(chǎn)管理、控制水平提供基礎(chǔ)，同時也保障了GMP 合規(guī)。

包衣機(jī)作為片劑生產(chǎn)的重要設(shè)備，其生產(chǎn)過程也應(yīng)納入GMP的合規(guī)管理。目前國內(nèi)的包衣機(jī)多采用單機(jī)運行、人工記錄的傳統(tǒng)模式。本文研究將基于S88 標(biāo)準(zhǔn)[1～2]的批處理控制系統(tǒng)應(yīng)用于包衣機(jī)，形成高效、柔性的合規(guī)控制系統(tǒng)。

1 批處理控制系統(tǒng)軟、硬件選型

由于全球技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)的存在及成本控制的考慮，項目的控制元器件選用Allen Bradley的PLC5 系列及相應(yīng)平臺。軟、硬件選型見表1。

表1 軟、硬件選型

基于上述軟、硬件架構(gòu)，系統(tǒng)的控制命令可從兩方面獲得，即操作員通過上位機(jī)HMI 發(fā)送或批處理軟件RSBatch 自動發(fā)送。相應(yīng)的，系統(tǒng)的狀態(tài)指示可輸送至上位機(jī)HMI 及RSBatch 進(jìn)行顯示、報告參數(shù)

2 符合S88的系統(tǒng)模型

對應(yīng)S88 物理模型，包衣機(jī)作為設(shè)備集合的一小部分，在批處理控制系統(tǒng)中定義為一個單元，即為工藝流程中的一個單獨環(huán)節(jié)。符合S88的系統(tǒng)模型及調(diào)用關(guān)系如圖1所示。

構(gòu)成單元的設(shè)備模塊是控制模塊的邏輯集合，例如：空調(diào)機(jī)組設(shè)備模塊由空調(diào)機(jī)組風(fēng)扇、空調(diào)機(jī)組空氣流量以空調(diào)機(jī)組溫度等多個控制模塊組合而成，用以實現(xiàn)包衣過程中對空調(diào)機(jī)組進(jìn)氣單元的控制。而作為系統(tǒng)物理模型的最基本要素，每個控制模塊對應(yīng)包衣機(jī)的一個控制設(shè)備，例如：空調(diào)機(jī)組進(jìn)風(fēng)風(fēng)扇控制模塊、包衣鍋電機(jī)控制模塊等。與物理模型相對應(yīng)的邏輯模型由單元流程、單元操作及階段三個部分組成。單元流程對應(yīng)于單元的物理模型，通過調(diào)用單元操作，可完成片劑包衣及原位清洗兩個完整的生產(chǎn)流程。而單元操作則以配方的形式，通過階段模塊對設(shè)備模塊實現(xiàn)控制，完成具體的生產(chǎn)動作。

3 控制模塊定義

控制模塊用于控制單個物理設(shè)備的啟停。研究涉及的所有具備控制要求的物理設(shè)備均以控制模塊的形式在PLC 中進(jìn)行模塊化編程。表2為系統(tǒng)包含的控制模塊與硬件設(shè)備的對應(yīng)關(guān)系。

表2 系統(tǒng)控制模塊列表

4 階段模塊定義

階段模塊通過啟停控制模塊來控制設(shè)備完成生產(chǎn)過程。階段模塊中定義了階段的狀態(tài)、切換條件及參數(shù)等內(nèi)容。階段模塊在PLC 中對控制模塊進(jìn)行調(diào)用。表3為過程功能階段模塊與控制模塊的對應(yīng)關(guān)系。

表3 階段模塊

5 RSBatch 系統(tǒng)及配方組態(tài)

基于RSBatch的模塊化批處理控制（MBA）理念，參數(shù)、標(biāo)簽等用于采集過程參數(shù)、設(shè)備運行狀態(tài)以及批次報告內(nèi)容的數(shù)據(jù)接口需要進(jìn)行自上而下的傳遞式定義。在RSBatch 中，以枚舉集合的形式進(jìn)行配置，確保報警狀態(tài)正確傳遞至單元層面。RSBatch 系統(tǒng)的組態(tài)包含以下內(nèi)容：

（1）單元定義及配置：將包衣機(jī)定義、配置為獨立的單元。

（2）單元標(biāo)簽定義：在S88 標(biāo)準(zhǔn)的模塊層級中，均定義和配置標(biāo)簽，滿足該層數(shù)據(jù)應(yīng)用。單元層面須定義相關(guān)階段模塊參數(shù)，供采集過程參數(shù)、上傳報告等用途。

（3）枚舉集合定義：基于MBA 理念，在控制模塊中定義的報警標(biāo)志位，如需最終以關(guān)鍵批次報警的形式記錄入文件，須以枚舉集合的形式進(jìn)行配置。

（4）階段定義：定義配方所調(diào)用的階段模塊。

（5）階段參數(shù)定義：階段參數(shù)作為階段的屬性，須在系統(tǒng)中加以定義，供采集、報警等用途。

（6）階段報告參數(shù)定義：報告參數(shù)的定義不僅可將過程值上傳至批次報告，也可用來連接階段與枚舉集合接。在報告參數(shù)定義后，相應(yīng)的過程值及設(shè)定值變化將會被系統(tǒng)記錄于批次事件記錄文件。

（7）RSBatch 操作安全等級定義：定義系統(tǒng)安全級別，分別賦予不同的操作權(quán)限，確保系統(tǒng)功能僅對授權(quán)級別開放。

（8）配方組態(tài)：作為單元流程和單元操作的表現(xiàn)形式，須在系統(tǒng)中對配方的相互調(diào)用順序關(guān)系進(jìn)行定義及組態(tài)。以下所列為批處理控制系統(tǒng)的部分重要配方：①灌泵操作：順序調(diào)用包衣液輸送泵階段模塊等階段模塊完成包衣液輸送泵運轉(zhuǎn)、管道氣泡排除等操作；②預(yù)熱操作：順序調(diào)用空調(diào)機(jī)組進(jìn)氣單元、包衣液輸送泵、包衣鍋速度階段模塊等階段模塊完成包衣機(jī)管道及鍋體預(yù)熱操作；③加熱操作：順序調(diào)用空調(diào)機(jī)組進(jìn)氣單元、包衣液輸送泵、包衣鍋速度階段模塊等階段模塊，自動將片劑加熱至包衣溫度；④噴淋操作：順序調(diào)用空調(diào)機(jī)組進(jìn)氣單元、包衣液輸送泵、包衣鍋速度、霧化空氣、包衣液輸送階段模塊等階段模塊，對加熱后的片劑進(jìn)行包衣操作；⑤冷卻操作：順序調(diào)用空調(diào)機(jī)組進(jìn)氣單元、包衣鍋速度階段模塊等階段模塊，引入常溫空氣對包衣片進(jìn)行冷卻；⑥原位清洗操作：順序調(diào)用包衣鍋速度、原位清洗階段模塊等階段模塊，引入不同管路的清洗液，對包衣鍋進(jìn)行原位清洗操作。順序功能圖表及配方參數(shù)是配方組態(tài)的兩大要素。以噴淋操作為例，表4所示為該配方的部分參數(shù)。

順序功能圖表除了順序配置階段模塊外，還定義了階段的切換條件。圖2所示，為噴淋操作所涉及的階段模塊及順序功能圖表。

表4 部分噴淋操作配方參數(shù)

圖2 噴淋操作順序功能圖表

6 批次報告

批次報告作為面向國家機(jī)關(guān)、審計機(jī)構(gòu)審查的重要依據(jù)，其準(zhǔn)確性、不可篡改性、可追溯性均有嚴(yán)格的要求。美國聯(lián)邦法規(guī)21 章11 部分對電子簽名、電子記錄提出了明確的要求[3]。對于電子形式的批次報告，其GMP 合規(guī)的基本要求如下[4]：①具備審查及簽批流程；②數(shù)據(jù)準(zhǔn)確無誤；③不可人為篡改；④明確的時間戳、所屬區(qū)域及執(zhí)行人信息。

本系統(tǒng)的批次報告由人工編制。批次報告最終交付審查及批準(zhǔn)的形式為pdf 文件，內(nèi)容采用RSBatch 系統(tǒng)事件記錄文件所記錄的批次運行信息[5]以及HMI 系統(tǒng)采集的關(guān)鍵過程參數(shù)的趨勢圖樣。

系統(tǒng)所采用的批次報告生成方式，很大程度上滿足了前面所描述的GMP 合規(guī)的基本要求：①審查簽批流程在生成報告時加入；②報告的數(shù)據(jù)來源于FTBatch 系統(tǒng)的自動事件記錄文件及HMI 系統(tǒng)的趨勢記錄，確保其準(zhǔn)確無誤；③信息均具有明確的時間戳、所屬區(qū)域及生產(chǎn)操作執(zhí)行人信息。

7 基于GAMP5的計算機(jī)化系統(tǒng)驗證

遵照GAMP5 指南，在計算機(jī)化系統(tǒng)驗證的不同階段，均會有不同的驗證項目交付物作為項目輸出，以期滿足合規(guī)的要求。 表5 羅列了對應(yīng)ISPE GAMP5 V 模型不同驗證階段的交付物[6]。

表5 驗證階段及交付物

8 結(jié)論

上述基于S88的批處理控制系統(tǒng)已于2012年獲得某跨國制藥企業(yè)的工程及質(zhì)量部門驗收通過，符合其集團(tuán)內(nèi)部嚴(yán)格的內(nèi)控質(zhì)量流程及標(biāo)準(zhǔn)。

該包衣機(jī)系統(tǒng)已于2012年4月投入試生產(chǎn)，目前已成功生產(chǎn)超過20個批次。與此同時，針對藥監(jiān)局的審計申請也已成功遞交，具體的審計將在2013年上半年進(jìn)行。

[1]ANSI/ISA.ISA-S88.01-1995,Batch Control Part 1:Models and Terminology[S].ISA,1995.

[2]ANSI/ISA.ISA-S88.00.02-2001,Batch Control Part 2:Data and Guidelines for Language[S].ISA,2001.

[3]U.S.Food and Drug Administration.Guidance for Industry,Part 11,Electronic Records,Electronic Signature–Scope and Application[Z].US:Food and Drug Administration,2003.

[4]U.S.Food and Drug Administration.Electronic Records,Electronic Signatures 21 CFR Part 11[Z].1997.

[5]Rockwell Automation.FactoryTalk Batch Technical Reference Guide Volume 1[Z].US:Rockwell Automation,2011.

[6]SAE International.Control System Software Testing and Validation[M].US:SAE,2005.