王 勤 鐘美玲 曾四元 梁美蓉 江 維 李 凌

1.江西省都昌縣婦幼保健院，江西都昌 332600；2.江西省婦幼保健院腫瘤科，江西南昌 330006

宮頸腺癌是除鱗癌外最常見的的宮頸癌病理類型，其發(fā)病率有上升趨勢并呈現(xiàn)年輕化[1]。人乳頭瘤病毒（human papilloma virus，HPV）感染（尤其是高危型）已被公認(rèn)為宮頸癌的主要病因，HPV與宮頸鱗癌發(fā)生的密切關(guān)系已得到證實(shí)，但HPV與宮頸腺癌的相關(guān)性大小各家報(bào)道不一[2-3]。本研究對(duì)宮頸腺癌患者高危型HPV感染情況進(jìn)行分析討論。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集江西省婦幼保健院2003年1月～2010年12月收治的258例宮頸腺癌患者及都昌縣婦幼保健院（以下簡稱“我院”）2009年1～12月收治的宮頸鱗癌患者426例的臨床病理資料，所有患者均經(jīng)活檢證實(shí)并排除轉(zhuǎn)移腺癌。258例宮頸腺癌患者年齡20～78歲，中位年齡為45歲。426例宮頸鱗癌患者年齡21～82歲，中位年齡為46歲。

1.2 臨床分期

按國際婦產(chǎn)科聯(lián)盟FIGO（2009）標(biāo)準(zhǔn)，258例宮頸腺癌中Ⅰ期 110例（42.6%），Ⅱ期 90例（34.9%），Ⅲ期 58例（22.5%）。

1.3 病理類型

所有病例的病理診斷均依據(jù)WHO（2003）標(biāo)準(zhǔn)分類，經(jīng)免疫組化（ER、PR、P53、PCNA、P21、P16、CK7、CK20、CDX2、Vim、CEA、Ca125）鑒別排除轉(zhuǎn)移癌，并再次經(jīng)我院病理科主任醫(yī)師復(fù)閱。其中258例宮頸腺癌中宮頸腺癌 （非特指）19例，黏液腺癌139例（53.9%），透明細(xì)胞癌46例（17.8%），子宮內(nèi)膜樣腺癌48例（18.6%），中腎管型腺癌1例，漿液性腺癌5例。

1.4 HPV DNA的檢測

用雜交捕獲2代（hybrid captureⅡ，HC2）方法對(duì)13種高危型HPV-DNA進(jìn)行半定量檢測。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用統(tǒng)計(jì)軟件SPSS 17.0對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，計(jì)數(shù)資料以率表示，采用χ2檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 258例宮頸腺癌不同病理類型HPV感染情況

258例宮頸腺癌總的感染率為58.5%（151/258），腺癌（非特指）、黏液腺癌、子宮內(nèi)膜樣腺癌、透明細(xì)胞腺癌、漿液性腺癌的HPV感染率分別為52.6%（10/19）、62.6%（87/139）、52.1%（25/48）、52.2%（24/46） 及 80%（4/5），不同病理類型HPV感染率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.365），見表1。139例黏液腺癌中宮頸管型114例、微小偏離型14例、腸型2例、絨毛型9例，其HPV 感 染 率 分 別 為 63.2%（72/114）、35.7%（5/14）、100%（2/2）、88.9%（8/9），其中宮頸管型與微小偏離型比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.048），微小偏離型與絨毛型比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.012），見表2。

表1 258例不同病理類型HPV感染情況比較[n（%）]

表2 139例宮頸黏液腺癌不同病理亞型HPV感染率比較[n（%）]

2.2 258例宮頸腺癌不同臨床分期HPV感染情況

宮頸腺癌Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期的HPV感染率分別為70.0%（77/110）、52.2%（47/90）、46.6%（27/58），其中Ⅰ期與Ⅱ期比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.013），Ⅰ期與Ⅲ期比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.004）。見表3。

表3 258例宮頸腺癌不同臨床分期HPV感染情況比較[n（%）]

2.3 258例宮頸腺癌不同腫瘤大小HPV感染情況

在≤4 cm的宮頸腺癌中HPV的檢出率為69.1%，而在＞4 cm的宮頸腺癌中HPV的檢出率為53.7%，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.021）。見表4。

表4 258例宮頸腺癌不同腫瘤大小HPV感染情況比較[n（%）]

2.4 258例宮頸腺癌不同年齡段HPV感染情況

≤45歲患者HPV感染率為68.6%，＞45歲患者組HPV感染率為47.1%，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.01）。 見表5。

表5 258例不同年齡段HPV感染情況比較[n（%）]

2.5 宮頸鱗癌與腺癌HPV感染情況

2009年我院收治宮頸鱗癌426例，宮頸鱗癌的HPV感染率與腺癌比較，差異有高度統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。 見表6。

表6 不同病理類型宮頸癌HPV感染率比較[n（%）]

3 討論

德國科學(xué)家最早提出HPV感染與宮頸癌的發(fā)生相關(guān)，并發(fā)現(xiàn)了HPV DNA整合到宮頸癌患者的基因組并從宮頸癌組織中分離出HPV16、18病毒株，HPV與宮頸癌關(guān)系的確定是人類防治宮頸癌的一個(gè)里程碑性的進(jìn)展[3]。HPV與宮頸鱗癌及宮頸癌前病變發(fā)生的密切關(guān)系已經(jīng)得到肯定，據(jù)劉暉等[4]研究顯示，癌前病變的HPV感染在80%左右，宮頸鱗癌的HPV感染率大于90%，但是HPV與宮頸腺癌的相關(guān)性大小各家報(bào)道不一[2-3]。與宮頸鱗癌相比檢測宮頸腺癌中的HPV-DNA相對(duì)來說比較難，可能是因?yàn)橄偕掀げ∽儾课坏牟《矩?fù)載量比鱗狀上皮病變部位少，且宮頸腺癌中HPV18更多見，宮頸鱗癌中HPV16更多見，而HPV18比HPV16更容易和宿主的基因組整合，可導(dǎo)致病毒基因PCR所需的靶序列缺失[5]。因此宮頸腺癌的HPV檢測需要更高靈敏度的手段。

文獻(xiàn)報(bào)道，55%～97.5%的宮頸原位腺癌和宮頸腺癌中可以檢測到HPV-DNA[2-3]。本研究258例宮頸腺癌總的感染率為58.5%，宮頸腺癌發(fā)生可能與HPV感染有關(guān)，不同病理類型的HPV感染率無明顯差異，可是本文宮頸黏液腺癌中14例宮頸微小偏離型HPV感染率僅為35.7%，提示其發(fā)生與HPV感染相關(guān)性較弱。本文中宮頸腺癌的HPV感染率顯著低于鱗癌，宮頸腺癌發(fā)生可能存在其他腫瘤輔助因子，過去研究表明，乳腺癌、子宮內(nèi)膜癌、前列腺癌等雌激素的靶器官腫瘤中有相當(dāng)部分為雌激素依賴性，雌激素能促進(jìn)靶器官細(xì)胞增殖，并促進(jìn)腫瘤的發(fā)展。Lacey等[6]證明了服用雌激素將促進(jìn)宮頸腺癌的發(fā)展，而與宮頸鱗癌的發(fā)展無關(guān)；陳曾燕等[7]體外培養(yǎng)宮頸腺癌細(xì)胞亦發(fā)現(xiàn)雌激素對(duì)宮頸腺癌細(xì)胞有促進(jìn)生長，抗凋亡作用，而孕激素抑制其生長，誘導(dǎo)凋亡，這些提示雌激素可能是宮頸腺癌的重要促癌因素，其他一些腫瘤發(fā)生的協(xié)助因子如雌激素水平對(duì)腺癌的影響要比鱗癌明顯。

宮頸腺癌Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期的HPV感染率呈逐漸降低的趨勢，Ⅰ期和Ⅱ、Ⅲ期比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），且在≤4 cm的腫瘤中的HPV的檢出率顯著高于＞4 cm的腫瘤中的HPV檢測率，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.021），可能是由于HPV感染早期人體自身對(duì)其的防御系統(tǒng)還不夠完善，抵御力還不夠強(qiáng)，因此病毒得以不斷的復(fù)制，而隨著異常組織學(xué)的出現(xiàn)及時(shí)間的持續(xù)，人體的免疫能力也不斷加強(qiáng)，因此一部分病毒被人體清除。

有報(bào)道稱，HPV在腺癌中的表達(dá)與患者的發(fā)病年齡有關(guān)，Andersson等[8]對(duì)173例宮頸腺癌患者宮頸組織標(biāo)本，應(yīng)用PCR技術(shù)檢測其HPV感染情況，發(fā)現(xiàn)在40歲以下的患者的宮頸腺癌組織中HPV陽性率為88%陽性，而在60歲或以上的患者中，HPV陽性率僅占39%，兩者比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；彭艷[9]應(yīng)用PCR技術(shù)檢測41例宮頸腺癌患者的HPV感染情況，亦發(fā)現(xiàn)在≤48歲宮頸腺癌患者的HPV感染率為39.2%，而＞48歲患者的HPV感染率為15.8%，兩者比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。本研究在≤45歲患者的HPV感染率亦顯著高于＞45歲患者，這可能是由于HPV最主要通過性行為傳播，其感染率高低主要取決于人群的年齡和性行為習(xí)慣，年輕女性的性生活活躍，HPV感染率高，感染的高峰年齡在18～28歲[10]，另有部分研究認(rèn)為是生理因素造成體內(nèi)激素改變所致[11]。

綜上所述，宮頸腺癌的發(fā)生與HPV感染相關(guān)，但其HPV感染率顯著低于宮頸鱗癌，不同病理類型宮頸腺癌HPV感染相近，HPV在宮頸腺癌（尤其是微小偏離型腺癌）發(fā)生及發(fā)展中的作用有待進(jìn)一步研究。

[1]Smith HO，Tiffany MF，Qualls CR，et al.The rising incidence of adenocarcinoma relative to squamous cell carcinoma of the uterine in the United States-a 24-year population-based study[J].Gynecol Oncol，2000，78（2）：97-105.

[2]Quint KD，de Koning MN，Geraets DT，et al.Comprehensive analysis of Human Papillomavirus and Chlamydia trachomatis in in-situ and invasive cervical adenocarcinoma [J].Gynecol Oncol，2009，114（3）：390-394.

[3]Pirog EC，Kleter B，Olgac S，et al.Prevalence of human papillomavirus DNA in difference histological subtypes of cervical adenocarcinoma[J].Am J Cancer，2000，157（4）：1055-1062.

[4]劉暉，曾四元，李隆玉，等.2412例宮頸上皮內(nèi)瘤變病例分析[J].現(xiàn)代婦產(chǎn)科進(jìn)展，2009，18（1）：71-73.

[5]Frati E，Bianchi S，Colzani D，et al.Genetic variability in the major capsid L1 protein of human papillomavirus type 16（HPV-16）and 18 （HPV-18）[J].Infect Genet Evol，2011，11（8）：2119-2124

[6]Lacey JV Jr，Brianton LA，Branes WA，et al.Use of hormone replacement therapy and adenocarcinomas and squamous cell carcinoma of the uterine cervix[J].Gynecol Oncol，2000，77（1）：149-155.

[7]陳曾燕，賈美群，費(fèi)國華，等.宮頸腺癌綜合治療后HRT對(duì)預(yù)后影響的研究[J].中國婦幼保健，2009，24（29）：4073-4076.

[8]Andersson S，Rylander E，Larson B，et al.Types of human papillomavirus revealed in cervical adenocarcinomas after DNA sequencing[J].Oncol Rep，2003，10（1）：175-179.

[9]彭艷.HPV不同高危亞型在宮頸腺癌、宮頸鱗癌中的表達(dá)及臨床意義研究[D].山東省醫(yī)學(xué)科學(xué)院，2006.

[10]Trottier H，F(xiàn)ranco EL.The epidemiology of genital human papillomavirus infection[J].Vaccine，2006，30（24）：1-15.

[11]Castle PE，SchiffmanM，Herrero R，et al.A prospective study of age trends in cervical human papillomavirus acquisition and persistence in Guanacaste，Costa Rica [J].J Infect Dis，2005，191（11）：1808-1816.