時 飛 王明山 王倫青 梁效民 李井柱 鄔怡萍 孫立新

(山東省青島市市立醫(yī)院(東院)麻醉科，青島 266071)

完全電視胸腔鏡(全胸腔鏡)肺葉切除術(shù)具有切口小、開關(guān)胸時間短、術(shù)后疼痛輕等優(yōu)點而逐漸廣泛應用［1］，但其對單肺通氣技術(shù)依賴性較高，術(shù)中高氣道壓、肺組織缺血再灌注損傷、低氧血癥、單肺通氣時間長及手術(shù)刺激等因素可誘發(fā)機體產(chǎn)生釋放炎性細胞因子，導致急性肺損傷，影響患者術(shù)后肺氧合功能，不利于患者康復［2］。因此，采取有效措施對全胸腔鏡圍術(shù)期炎性細胞因子進行調(diào)控具有重要意義。王琳等［3］研究顯示帕瑞昔布鈉超前鎮(zhèn)痛用于腹腔鏡膽囊切除術(shù)具有抑制炎性細胞因子及應激激素的作用，但其對胸腔鏡手術(shù)炎性細胞因子及肺氧合功能的影響尚無定論。本研究擬通過觀察帕瑞昔布鈉超前鎮(zhèn)痛對因肺癌行全胸腔鏡肺葉切除術(shù)的炎性細胞因子及氧合指數(shù)(PaO2/FiO2)的影響，探討胸腔鏡手術(shù)的肺保護措施。

1 臨床資料與方法

1．1 一般資料

本研究獲青島市市立醫(yī)院倫理學委員會批準(2011－18)，并與患者或家屬簽署知情同意書，有專人負責靜脈注射帕瑞昔布鈉或生理鹽水，研究者和患者對有無注射帕瑞昔布鈉均不知情(雙盲)。

選擇2011年6月～2012年5月?lián)衿谛腥厍荤R肺葉切除術(shù)的肺癌患者56例，年齡50～70歲，體重指數(shù)(BMI)＜30，肺功能檢查1秒用力呼吸容積/用力肺活量(FEV1/FVC)＞70%，ASA分級Ⅱ～Ⅲ級。排除標準:胸科手術(shù)史、術(shù)前接受放化療及免疫抑制藥物治療、嚴重消化道潰瘍、血液系統(tǒng)疾病、心肺肝腎功能嚴重異常、嚴重高血壓以及有非甾體抗炎藥過敏史、阿司匹林哮喘史及術(shù)前1周曾服用過麻醉鎮(zhèn)痛性藥物或非甾體類藥物。隨機數(shù)字法分為帕瑞昔布鈉組(P組)和生理鹽水對照組(C組)(n=28)。2組性別、年齡、體重指數(shù)、ASA分級、側(cè)別、肺癌分期及術(shù)后病理結(jié)果差異無顯著性(P＞0.05)，具有可比性，見表1。

表1 2組一般資料比較(n=28，±s)

表1 2組一般資料比較(n=28，±s)

組別 性別男 女 年齡(歲)體重指數(shù)ASA 側(cè)別 肺癌分期 術(shù)后病理結(jié)果Ⅱ Ⅲ 左 右 Ⅰ Ⅱ 腺癌 鱗癌 其他C組17 11 62 ±6 24．4 ±1．6 19 9 15 13 10 18 15 8 5 P 組 16 12 63 ±7 25．1 ±1．8 21 7 17 11 8 20 14 10 4 t(χ2)值 χ2=0．074 t= －0．532 t= －1．538 χ2=0．350 χ2=0．292 χ2=0．327 χ2=0．368 P值0．786 0．581 0．130 0．554 0．589 0．567 0．832

1．2 方法

2組均在麻醉前30 min肌注苯巴比妥鈉0．1 g和阿托品0．5 mg。麻醉誘導前，P組將帕瑞昔布鈉40 mg(Pfizer公司，美國，批號:J20080045)以生理鹽水2 ml稀釋靜脈注射，C組靜脈注射等量的生理鹽水，其余處理2組相同。靜脈注射咪達唑侖0．03 mg/kg、芬太尼3 μg/kg、依托咪酯0．3 mg/kg 和維庫溴銨0．1 mg/kg麻醉誘導，插入雙腔氣管導管，采用聽診法及纖維支氣管鏡確定導管位置正確后，連接麻醉機。機械通氣參數(shù):雙肺通氣時，潮氣量(VT)8 ～10 ml/kg，吸呼比(I∶E)1∶1．5，呼吸頻率(RR)12次/min，吸入氧濃度 (FiO2)0．95，氧流量 1.5 L/min;單肺通氣時 VT6 ～ 8 ml/kg，I∶E 1∶1．5，RR 14 次/min，F(xiàn)iO21．0，呼氣末正壓(PEEP)5 cm H2O，氧流量1．5 L/min，維持呼氣末CO2分壓(PETCO2)30～40 mm Hg。靜脈輸注丙泊酚(AstraZeneca公司，意大利，批號:JC196)4～8 mg/(kg·h)及瑞芬太尼(宜昌人福藥業(yè)有限責任公司，批號:H20030197)0.1 ～0．3 μg/(kg·min)，間斷維庫溴銨4 mg維持麻醉，腦電雙頻指數(shù)維持在40～60。術(shù)中靜脈輸注復方氯化鈉與6%羥乙基淀粉(130/0．4)1∶1液，根據(jù)尿量、出血量及中心靜脈壓(CVP)調(diào)整輸液速度，平均動脈壓(MAP)下降大于麻醉前30%時靜脈注射麻黃堿10 mg，心率＜50次/min時靜脈注射阿托品0．5 mg。

2組均行三孔法胸腔鏡切除病變肺葉并行縱隔淋巴結(jié)清掃［4］，術(shù)后常規(guī)接負壓胸腔閉式引流瓶。排除術(shù)中輸血、胸膜廣泛粘連、術(shù)中擴大手術(shù)切口、支氣管殘端漏氣、改全肺切除術(shù)及術(shù)后不能順利拔除雙腔氣管導管者并依次補充。

2組術(shù)后均采用靜脈患者自控鎮(zhèn)痛(PCA)泵(電子輸注泵，江蘇張家港龍醫(yī)醫(yī)療器械有限公司)行24 h術(shù)后自控鎮(zhèn)痛，鎮(zhèn)痛藥為嗎啡(東北制藥集團沈陽第一制藥有限公司，批號:H21022436)1 mg/ml，參數(shù)設置:負荷劑量2 mg，背景持續(xù)輸注劑量0.5 mg/h，單次給藥劑量1 mg，鎖定時間10 min。

1．3 觀察指標

①2組術(shù)中丙泊酚及瑞芬太尼用量、術(shù)后24 h嗎啡用量，2組單肺通氣時間及手術(shù)時間;②麻醉誘導前(T0)、術(shù)畢(T1)、術(shù)后2 h(T2)、術(shù)后6 h(T3)及術(shù)后24 h(T4)從頸內(nèi)靜脈采血5 ml，以3000 r/min離心5～10 min，將血漿置于－70℃冰箱儲存，放射免疫法檢測血漿白細胞介素6(IL-6)、IL-8、IL-10及腫瘤壞死因子α(TNF-α)水平(藥盒由北京普爾偉業(yè)生物科技有限公司提供);③在 T0、T2、T3、T4時，患者面罩吸氧情況下(氧流量4 L/ml)，抽取橈動脈血樣，采用 ABL700型血氣分析儀(Radiometer公司，丹麥)測定PaO2，計算氧合指數(shù)(動脈氧分壓/吸入氧濃度，PaO2/FiO2)。

1．4 統(tǒng)計學方法

2 結(jié)果

與C組比較，P組術(shù)中瑞芬太尼用量及術(shù)后24 h嗎啡用量少(P＜0．01)，術(shù)中丙泊酚用量、手術(shù)時間和單肺通氣時間差異無顯著性(P＞0．05)。見表2。

與 T0時比較，2 組在 T1、T2、T3、T4時各血漿炎性細胞因子(IL-6、IL-8、IL-10、TNF-α)水平均顯著升高(P ＜0．01);2組比較，P組 IL-6、IL-8和TNF-α 水平在 T1、T2、T3、T4時低于 C 組(P ＜0.05)，IL-10 高于C組(P＜0．01)。與T0時比較，C組PaO2/FiO2在 T2、T3、T4時降低(P ＜0．01)，P 組 PaO2/FiO2僅在T3時降低(P＜0．01);2組比較，P組PaO2/FiO2在 T2、T3、T4時高于 C 組(P ＜0.05)。見表3。

2組術(shù)中出血量、尿量、輸液量、阿托品及麻黃堿使用率比較差異無顯著性(P＞0．05)。見表4。

表2 2組手術(shù)時間、單肺通氣時間、丙泊酚和阿片類藥物用量的比較(n=28，±s)

表2 2組手術(shù)時間、單肺通氣時間、丙泊酚和阿片類藥物用量的比較(n=28，±s)

組別 手術(shù)時間(min) 單肺通氣時間(min) 丙泊酚(mg) 瑞芬太尼(μg) 嗎啡(mg)C組176±40 155±40 879±210 1566±413 43±13 P組 183±45 163±32 867±235 1244±335 33±9 t值 －0．569 －0．856 0．207 3．205 3．523 P值0．572 0．391 0．837 0．002 0．001

表3 2 組血漿 IL-6、IL-8、IL-10、TNF-α濃度及 PaO2/FiO2的比較(n=28，±s)

表3 2 組血漿 IL-6、IL-8、IL-10、TNF-α濃度及 PaO2/FiO2的比較(n=28，±s)

*與 T0比較，P ＜0．01

指標 組別 T0 T1 T2 T3 T4 F，P值IL-6(ng/L) C組 58±8 149±20* 217±40* 285±72* 198±25* 126．54，0．000 P組 59±10 114±16* 176±38* 230±56* 119±18* 115．27，0．000 t，P 值 －0．470，0．640 7．439，0．000 3．958，0．000 3．179，0．002 13．546，0．000 IL-8(μg/L) C 組 0．94 ±0．26 1．57 ±0．49* 1．81 ±0．51* 2．14 ±0．61* 1．74 ±0．42* 24．27，0．000 P 組 1．01 ±0．27 1．29 ±0．42* 1．50 ±0．40* 1．58 ±0．44* 1．28 ±0．33* 9．55，0．000 t，P 值 －0．922，0．361 2．249，0．029 2．527，0．014 3．929，0．000 4．639，0．000 IL-10(ng/L) C 組 36±4 202±31* 265±42* 286±45* 67±17* 356．15，0．000 P組 37±5 248±54* 312±46* 327±62* 99±25* 247．52，0．000 t，P 值 －0．680，0．500 －3．856，0．000 －3．982，0．000 －2．758，0．008 －5．780，0．000 TNF-α(μg/L) C 組 1．21 ±0．15 3．78 ±0．38* 4．66 ±0．64* 5．37 ±0．73* 2．42 ±0．24* 340．63，0．000 P 組 1．24 ±0．13 2．86 ±0．34* 3．67 ±0．41* 4．50 ±0．56* 1．72 ±0．21* 407．41，0．000 t，P 值 －0．810，0．422 9．447，0．000 6．971，0．000 4．318，0．000 11．683，0．000 PaO2/FiO2 C組 448±54 — 388±57* 368±54* 396±58* 10．31，0．000 P組 452±52 — 425±46 403±49* 447±62 5．09，0．002 t，P 值 －0．230，0．819 — －2．629，0．011 －2．469，0．017 －3．170，0．003

表4 2組術(shù)中出血量、尿量、輸液量、阿托品及麻黃堿使用率的比較(n=28，±s)

表4 2組術(shù)中出血量、尿量、輸液量、阿托品及麻黃堿使用率的比較(n=28，±s)

組別 出血量(ml) 尿量(ml) 輸液量(ml) 阿托品使用率［%(n)］ 麻黃堿使用率［%(n )］C 組 356±142 389±102 1587±324 17．9(5) 28．6(8)P組 362±139 401±112 1608±336 21．4(6) 35．7(10)t(χ2)值 t= －0．160 t= －0．419 t= －0．238 χ2=0．113 χ2=0．327 P值0．874 0．677 0．813 0．737 0．567

3 討論

帕瑞昔布鈉是高選擇性的環(huán)氧化酶 －2(COX-2)抑制劑，靜脈注射后經(jīng)肝臟迅速轉(zhuǎn)化為有藥理學活性的伐地昔布，通過特異性地抑制COX-2，阻斷花生四烯酸合成前列腺素(PG)，有效地抑制痛覺敏感化及其引起的炎癥反應，從而達到超前鎮(zhèn)痛的目的［5］。帕瑞昔布鈉鎮(zhèn)痛效果確切，不良反應較少，特別適用于微創(chuàng)腔鏡手術(shù)［6］。本研究表明誘導前使用帕瑞昔布鈉明顯降低肺癌全胸腔鏡肺葉切除術(shù)圍術(shù)期阿片類藥物用量，說明帕瑞昔布鈉具有良好的超前鎮(zhèn)痛作用。

TNF-α是炎癥早期最具影響的介質(zhì)之一，它通過促使炎性介質(zhì)釋放和誘導其他炎性因子產(chǎn)生構(gòu)成炎性損傷的級聯(lián)放大效應加快肺損傷進程［7］。胸科手術(shù)單肺通氣結(jié)束后TNF-α的表達明顯增強［8］。IL-6是一種作用廣泛的促炎細胞因子，在術(shù)后炎癥反應中起重要作用。胸科手術(shù)后肺組織內(nèi)IL-6蛋白分子及mRNA的表達均顯著升高，血中IL-6濃度峰值與肺組織內(nèi)IL-6的水平有良好的相關(guān)性［9］。IL-8是中性粒細胞重要趨化因子，IL-8通過誘導中性粒細胞聚集并釋放彈性蛋白酶，彈性蛋白酶直接破壞支氣管上皮細胞之間的連接并上調(diào)IL-8的mRNA基因轉(zhuǎn)錄水平，形成惡性循環(huán)而加重肺部炎性反應造成的肺損傷［10］。IL-10是一種重要的抗炎細胞因子和免疫抑制劑，在炎癥反應中起重要作用，它能抑制單核巨噬細胞產(chǎn)生各種促炎因子，使炎癥反應局限化［11］。一般情況下，機體IL-10水平隨促炎細胞因子的釋放而升高，以維持抗炎/促炎的平衡狀態(tài)，但這種平衡很容易被手術(shù)、麻醉、疼痛等異常情況破壞，急性肺損傷時IL-10水平不足則患者預后不良［12］。

本研究試驗組及對照組術(shù)后各時間點血漿炎性細胞因子濃度均較術(shù)前顯著升高，與傳統(tǒng)肺癌肺葉切除術(shù)血漿炎性細胞因子濃度變化類似［13］，說明肺癌全胸腔鏡肺葉切除手術(shù)、麻醉及長時間單肺通氣等可導致術(shù)后患者炎性細胞因子大量釋放。本研究表明誘導前靜脈注射帕瑞昔布鈉較對照組明顯降低全胸腔鏡肺葉切除術(shù)后血漿促炎細胞因子濃度，其原因可能為:①IL-6等促炎細胞因子的釋放與細胞內(nèi)的環(huán)磷酸腺苷(cAMP)增加有關(guān)，PG可提高炎性細胞內(nèi)的cAMP，非甾體抗炎藥通過減少PG的生成，從而抑制了IL-6等促炎細胞因子的釋放［14］;②帕瑞昔布鈉可抑制硫化氫介導的肺水腫、中性粒細胞浸潤及促炎細胞因子釋放，因而帕瑞昔布鈉對急性肺損傷具有潛在治療作用［15］;③傷害性刺激和促炎細胞因子之間存在反饋級聯(lián)效應，體外疼痛刺激可引起促炎細胞因子水平升高，帕瑞昔布鈉的超前鎮(zhèn)痛效應通過抑制痛覺敏感化使術(shù)后嗎啡用量降低，鎮(zhèn)痛更加完善，因而降低術(shù)后促炎細胞因子水平［3］。本研究雖然試驗組較對照組術(shù)后促炎細胞因子降低，但仍然顯著高于麻醉誘導前水平，這顯示誘導前靜脈注射帕瑞昔布鈉40 mg對促炎細胞因子的作用僅為適度抑制，并不能完全抑制促炎細胞因子的釋放。本研究試驗組較對照組術(shù)后抑炎細胞因子IL-10水平高，可能是因為PG抑制IL-10的合成［16］，而抑制PG釋放的非甾體抗炎藥帕瑞昔布鈉則促進IL-10的釋放所致。

氧合指數(shù)與肺部損傷程度高度相關(guān)，是區(qū)分急性肺損傷及急性呼吸窘迫綜合征的惟一標準。侯靜靜等［17］的研究指出，吸入氧濃度及PEEP對氧合指數(shù)有一定影響，故本研究在測量氧合指數(shù)時均讓患者采用氧流量4 L/ml面罩吸氧，以保證結(jié)果的準確性。本研究試驗組術(shù)后6 h及對照組術(shù)后各時間點氧合指數(shù)較麻醉前明顯降低，提示全胸腔鏡肺葉切除術(shù)后有不同程度的急性肺損傷產(chǎn)生。而試驗組較對照組術(shù)后各時間點氧合指數(shù)明顯增高，說明試驗組肺損傷程度較輕，這主要是由于帕瑞昔布鈉對全胸腔鏡肺葉切除術(shù)患者圍術(shù)期炎性細胞因子的調(diào)控造成的。

總之，帕瑞昔布鈉超前鎮(zhèn)痛用于肺癌全胸腔鏡肺葉切除術(shù)可適度降低血漿促炎細胞因子水平，提高抑炎細胞因子水平，提高氧合指數(shù)，具有一定肺保護作用，但其具體機理有待深入探討。

1 葉仕新，徐 馳，劉道明，等．全電視胸腔鏡下肺葉切除術(shù)156例報告．中國微創(chuàng)外科雜志，2012，12(2):157 －159．

2 Villar J，Blanco J，Zhang H，et al．Ventilator-induced lung injury and sepsis:two sides of the same coin?Minerva Anestesiol，2011，77(6):647－653．

3 王 琳，李 瑛，林學正．帕瑞昔布鈉超前鎮(zhèn)痛對腹腔鏡膽囊切除術(shù)患者術(shù)后炎性因子及應激激素的影響．中國微創(chuàng)外科雜志，2011，11(7):630 －633．

4 周足力，李 運，趙 輝，等．全胸腔鏡下肺葉切除手術(shù)的扶鏡技巧．中國微創(chuàng)外科雜志，2011，11(4):320 －328．

5 Ratchanon S，Phaloprakarn C，Traipak K．Pain controlin laparoscopic gynecologic surgery with/without preoperative(preemptive)parecoxib sodium injection:a randomized study．J Med Assoc Thai，2011，94(10):1164 －1168．

6 夏 純，郭向陽．帕瑞昔布在圍術(shù)期鎮(zhèn)痛中的應用進展．中國微創(chuàng)外科雜志，2012，12(4):369 －371．

7 Cavaillon JM，Adib-Conquy M，F(xiàn)itting C，et al．Cytokine cascade insepsis．Seand J Infect Dis，2003，35(9):535 －544．

8 Kooguchi K，Kobayashi A，Kitamura Y，et al．Elevated expression of inducible nitric oxide synthase and inflammatory eytokines in the alveolar macrophagea after esophagectomy．Crit Care Med，2002，30(1):71－76．

9 Abe T，Oka M，Tangoku A，et a1．Interleukin-6 production in lung tissue after transthoracic esophagectomy．J Am Coll Surg，2001，192(3):322－329．

10 Tanita T，Song C，Kubo H，et al．Superioxide anion mediates pulmonary vascular permeability caused by neutrophils pulmonary vascular permeability caused by neutrophils in cardiopulmonary bypass．Surg Today，1999，29(8):755 －761．

11 李洪霞，張進川，趙亞力，等．白細胞介素－10對急性肺損傷炎癥/抗炎介質(zhì)表達的影響．中國危重病急救醫(yī)學，2005，17(6):338－341．

12 Donnelly SC，Strieter RM，Reid PT，et al．The association between mortality rates and decreased concentrations of interleukin-10 and interleukin-1 receptor antagonist in the lung fluids of patients with the adult respiratory distress syndrome．Ann Intern Med，1996，125(3):191－196．

13 楊言蘋，馮秀玲，王 昱，等．烏司他丁對肺癌切除術(shù)患者的肺保護效應．中華麻醉學雜志，2010，30(5):592 －594．

14 Zidek Z．Adenosine-cyclic pathways and cytokine expression．Eur Cytokine Netw，1999，10(3):19 －28．

15 Ang SF，Sio SW，Moochhala SM，et al．Hydrogen sulfide upregulates cyclooxygenase-2 and prostaglandin E metabolite in sepsis-evoked acute lung injury via transient receptor potential vanilloid type 1 channel activation．J Immunol，2011，187(9):4778 －4787．

16 Ishikawa O，Kubota Y，Miyachi Y．Prostaglandin E1 suppresses tumor necrosis factor-alpha and interleukin-10 production lipopolysac-charides stimulated mononuclear cells．Eur J Pharmacol，1998，344(1):95 －98．

17 侯靜靜，朱 蕾，鈕善福，等．氧合指數(shù)的影響因素及其在急性肺損傷診斷中的作用．中華急診醫(yī)學雜志，2006，15(11):971－974．