黃初升，陳積常，劉紅星

廣西師范學(xué)院化學(xué)與生命科學(xué)學(xué)院，南寧 530001

黃酮類化合物是一類重要的天然有機(jī)化合物，其基本骨架如圖 1。它們具有抗病毒［1］、抗腫瘤［2-4］、抗氧化［5，6］、抗菌［7-9］、抗心腦血管［10，11］等廣泛的生物活性。主要存在于自然界中，該類化合物不僅類種多，而且結(jié)構(gòu)復(fù)雜，作用靶點(diǎn)多，但其具有溶解度差、生物利用度不高等缺點(diǎn)，從而限制它們應(yīng)用的價(jià)值。因此，藥物化學(xué)家嘗試通過(guò)在黃酮不同的位置引入鹵原子來(lái)提高它們的生物利用度、提高其生物活性、改善它們?cè)谏矬w內(nèi)新陳代謝的穩(wěn)定性等，本文筆者綜述了目前國(guó)內(nèi)外在黃酮不同位置引入鹵素的合成方法及一些鹵代黃酮類化合物的生物活性。

圖1 黃酮類化合物的基本骨架Fig.1 Basic chemical skeleton of flavonoid

1 C環(huán)3位鹵代黃酮的合成

Ko?mrlj［12］等人以 2-氯-取代 1.3-二芳基 β-1.3丙-二酮為原料在光照及乙腈的作用下合成一系列的3-F黃酮，反應(yīng)時(shí)間短，獲得良好的產(chǎn)率。合成路線見(jiàn)Scheme 1。

Quintin［13］等人通過(guò)半合成的方法以3'-硝基橘皮素為中間體分別合成3-氯黃酮和3-溴代黃酮，發(fā)現(xiàn)這幾種黃酮對(duì)KB細(xì)胞和HL60細(xì)胞都具有良好的活性，化合物8對(duì)兩種細(xì)胞的IC50值分別是0.14 μM 、4.5 μM，化合物9對(duì) HL60細(xì)胞的 IC50值3.6 μM，對(duì)KB細(xì)胞有良好的抑制作用，化合物8、9對(duì)兩種癌細(xì)胞活性比這兩個(gè)化合物3位沒(méi)有鹵素取代還好?？梢?jiàn)，在該類化合物3位引入鹵原子可提高他們的生物活性，引入氯原子比引入溴原子對(duì)兩種癌細(xì)胞活性更好?；衔?、9合成路線見(jiàn)Scheme 2。

Menichincheri［14］等人以 2-羥基-3，4-二甲氧基苯乙酮與 3，4-二甲氧基苯甲酰氯反應(yīng)成脂，在KOH/Py的作用下發(fā)生Baker-Venkataraman重排得到β-丙二酮，然后在SOCl2/dioxane回流狀態(tài)下生成3-氯-3'，4'，7，8-四甲氧基黃酮產(chǎn)率達(dá)到 77% ，再經(jīng)BBr3/DCM常溫下進(jìn)行脫甲氧基得到目標(biāo)產(chǎn)物3-氯-3'，4'，7，8-四羥基黃酮產(chǎn)率為 42% ，該化合物對(duì)端粒酶的IC50值是0.8 μM。他們同時(shí)以 β-丙二酮為中間體，在(PhSO2)2NF/DCM作用下在β-丙二酮的亞甲基上引入氟，然后在H2SO4/CH3COOH條件下關(guān)環(huán)，再經(jīng)過(guò)BBr3/DCM脫甲氧基得到3-氟-3'，4'，7，8-四羥基黃酮產(chǎn)率達(dá)到71%，該化合物對(duì)端粒酶有良好的抑制活性，IC50值達(dá)到0.6 μM，在3位引入氟對(duì)端粒酶活性比引入氯活性提高0.2 μM。

Dyrager［15］等人以鄰羥基苯乙酮與相應(yīng)的酰氯反應(yīng)生成酯，通過(guò)微波加熱方法對(duì)Baker-Venkataraman重排進(jìn)行改良，縮短反應(yīng)時(shí)間，獲得良好的產(chǎn)率，然后在酸性條件下經(jīng)過(guò)微波加熱對(duì)β-丙二酮關(guān)環(huán)得到相應(yīng)的黃酮，在LDA/I2/THF條件下經(jīng)過(guò)微波加熱短時(shí)間成功地在黃酮母核3位引入I原子，產(chǎn)率達(dá)到80% ～88%。以同樣的方法，在 NBS/DMF作用下發(fā)生親核取代反應(yīng)得到3-溴黃酮，產(chǎn)率高達(dá)94%。該方法比以上幾種在黃酮母核3位引入鹵原子的方法更好，不僅縮短反應(yīng)時(shí)間，也獲得良好的產(chǎn)率。合成路線見(jiàn)Scheme 3

2 A環(huán)不同位置鹵代黃酮的合成

Righi［16］等人以 5，7-二甲氧基黃酮為原料，用TBATB/CHCl3體系，可選擇性在黃酮6位引入溴，反應(yīng)條件比較溫和，產(chǎn)率高達(dá)97%，反應(yīng)時(shí)間才用1.5 h。用NBS/DMF體系，則選擇性的在8位上溴，該反應(yīng)溫度比用TBATB/CHCl3體系選擇性在黃酮6位上溴的反應(yīng)溫度低，反應(yīng)時(shí)間多1 h。也獲得良好的產(chǎn)率80%。在黃酮的6位被溴取代后，可以通過(guò)溴的這個(gè)中間體很好的合成5，6，7-三羥基黃酮，合成路線見(jiàn)Scheme 4。

Zembower［17］等人以 5，6，4'-三甲氧基黃酮為原料，經(jīng)過(guò)3～4步合成了兩種碘代黃酮?？刂迫寤鸬挠昧浚蛊渲幻撓?位上的甲氧基，然后在TlOAc作用下，加入適量的I2，可以選擇性在黃酮6位上引入碘，產(chǎn)率達(dá)到73%，再經(jīng)過(guò)硫酸二甲酯再5位上保護(hù)基。以這個(gè)碘代黃酮為中間體，可以合成一系列黃酮衍生物，特別是通過(guò)偶聯(lián)反應(yīng)能選擇性再6位上合成雙黃酮。其合成路線見(jiàn)Scheme 5。

Lee［18］等人以 5，6，7-三羥基黃酮為原料通過(guò)NBS/THF/H2SO4體系直接在8位上溴原子，他還通過(guò)乙酰基先保護(hù)羥基然后在8位上上溴的同時(shí)脫掉5位上的乙?；饕?位的羥基跟4位的羰基形成氫鍵。然后測(cè)定KB細(xì)胞的活性來(lái)比較四個(gè)化合物的生物活性，化合物24對(duì)KB細(xì)胞的IC50值為14.1±1.4 μM，而化合物23對(duì)KB細(xì)胞的IC50值為62.3±3.7 μM，化合物26對(duì)KB細(xì)胞的IC50值為12.4±2.7 μM左右，化合物25對(duì)KB細(xì)胞的IC50值為14.5±2.1 μM左右。實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)表明，在黃酮的8位引入溴可提高對(duì)KB細(xì)胞的活性。它們的合成路線見(jiàn)Scheme 6。

Gurung［19］等人以 5，7-二羥基黃酮為原料經(jīng)硫酸二甲酯保護(hù)酚羥基生成5，7-二甲氧基黃酮，再通過(guò)不同的鹵試劑 NaCl/OxoneTM、NBS/chloroform、I2/AcOH、70%HNO3，可選擇在5，7-二甲氧基黃酮 8 位分別引入氯、溴、碘原子。最后，在AlCl3/CH3CN條件下選擇性在5位上脫去甲基，得到相對(duì)應(yīng)的3種鹵代黃酮，在BBr3/chloroform體系中同時(shí)脫下兩個(gè)保護(hù)基，分別得到 8-氯-5，7-二羥基黃酮、8-溴-5，7-二羥基黃酮、8-碘-5，7-二羥基黃酮。這九種鹵代黃酮化合物對(duì)前列腺素E2的抑制作用比5，7-二羥基黃酮及5，7，8-三羥基黃酮對(duì)前列腺素E2的抑制作用好。實(shí)驗(yàn)表明，在5，7-二羥基黃酮8位引入拉電子基團(tuán)是一個(gè)活性基團(tuán)，隨著氯、溴、碘拉電子能力減弱對(duì)PGE2活性逐漸減少。合成路線見(jiàn)Scheme 7。

Lewin［20］等人通過(guò)半合成的方法，以橙皮苷(hesperidin)為原料在TFA和NBS體系中合成4'-甲氧基-3'，3，5，7-四羥基-6，8-二溴代黃酮，再以它為中間體合成一系列的黃酮衍生物，合成路線見(jiàn)Scheme 8。

3 黃酮B環(huán)不同位置鹵代黃酮的合成

Liu［21］等人通過(guò)對(duì)氟苯乙酰乙酸乙酯為原料經(jīng)過(guò)3步反應(yīng)得到最終產(chǎn)物，化合物3-4、3-5對(duì)anti PTrkB和anti TrkB酶具有良好的活性。合成路線見(jiàn)Scheme 9。

他們同時(shí)也用經(jīng)典合成黃酮的方法，以2-羥基-3，4-二甲氧基苯乙酮與對(duì)氟苯甲酰氯在堿性條件下發(fā)生酰基化成脂，然后在堿性條件發(fā)生Baker-Venkataraman重排得到β-丙二酮，最后在酸性條件下關(guān)環(huán)得到4'-氟-7，8-二羥基黃酮，該化合物對(duì)anti TrkB酶也具有良好的抑制作用。

Alvim［22］等人在堿性條件下發(fā)生羥醛縮合獲得50%產(chǎn)率的查爾酮，然后在I2催化及DMSO作用下關(guān)環(huán)得到2'氯-5'-甲氧基-7-氟黃酮，以同樣的方法合成6-溴-2'，4'-二甲氧基黃酮。實(shí)驗(yàn)表明，兩個(gè)化合物對(duì)Cathepsin V都表現(xiàn)良好的抑制作用，6-溴-2'，4'-二甲氧基黃酮對(duì)Cathepsin V的IC50值為1.2±0.1 μM。合成路線見(jiàn)Scheme 10。

4 結(jié)論

氟試劑易分解，氟代黃酮一般都是用帶有氟的芳環(huán)通過(guò)羥醛縮合成查爾酮，在催化劑作用下關(guān)環(huán)得到相應(yīng)的氟代黃酮。要么先?；磻?yīng)成脂，在堿性條件下發(fā)生Baker-Venkataraman重排得到β-丙二酮，最后在酸性條件下關(guān)環(huán)得到相應(yīng)的氟代黃酮。氯、溴、碘代黃酮的合成一般通過(guò)氯、溴、碘試劑選擇性在黃酮不同位置上相應(yīng)的鹵原子，在黃酮C環(huán)3位引入氟原子的方法:①以2-氯-2-氟-1.3-二芳基β-1.3丙-二酮在CH3CN及光照下合成兩種3-氟代黃酮;②在(PhSO2)2NF/DCM作用下在β-丙二酮的亞甲基上引入氟，然后在H2SO4/CH3COOH條件下關(guān)環(huán)得到相應(yīng)的3-氟代黃酮。在黃酮C環(huán)3位引入氯原子的方法:①NCS/CH2Cl2/Py作用下，常溫反應(yīng)48 h直接在黃酮3位引入氯原子得到3-氯代黃酮產(chǎn)率達(dá)95%;②以 β-1.3丙-二酮在SOCl2/dioxane回流狀態(tài)下生成 3-氯-3'，4'，7，8-四甲氧基黃酮產(chǎn)率達(dá)到77%。在黃酮C環(huán)3位引入溴原子的方法:①NCS/CH2Cl2/Py作用中在常溫下反應(yīng)5.25 h直接在黃酮3位引入溴原子產(chǎn)率高達(dá)95%;②NBS/DMF體系中在80℃下微波加熱反應(yīng)1 h，獲得產(chǎn)率為94%的3-溴代黃酮，方法②比方法①更好，縮短反應(yīng)時(shí)間。在黃酮C環(huán)3位引入碘原子的方法:①LDA/I2/THF中在零下78℃下15 min微波加熱反應(yīng)15 min生成3-碘代黃酮，產(chǎn)率為80% ～88%。在黃酮A環(huán)8位引入氯原子的方法:NaCl/OxoneTM作用下反應(yīng)2 h獲得90%產(chǎn)率的8-氯代黃酮。在黃酮A環(huán)8位引入溴原子的方法:①NBS/DMF體系中，0℃下反應(yīng)2.5 h可選擇在5，7-二甲氧基黃酮8位引入溴原子，產(chǎn)率為80%;②在NBS/THF/H2SO4體系中常溫反應(yīng) 12 h，才得到產(chǎn)率為 57% 的 8-溴-5，6，7-三羥基黃酮;③在NBS/CHCl3體系中回流條件下反應(yīng)5 h，獲得產(chǎn)率為91%?？梢?jiàn)，方法③優(yōu)越于方法①，方法①優(yōu)越于方法②5，7-二甲氧基黃酮8位引入溴原子是在TBAB/CHCl3體系作用下反應(yīng)0.25 h可選擇性在5，7-二甲氧基黃酮6位引入溴原子。在黃酮A環(huán)6、8位引入碘原子的方法:①在TIOAc/I2體系中可選擇性在黃酮6位引入碘原子;②在AcOH/I2/70%HNO3作用下可選擇性在黃酮6位引入碘原子。為黃酮母核引入鹵素的方法提供參考。

在黃酮的母核引入鹵素原子大多數(shù)情況下都是增加它們的生物活性，有時(shí)候活性變化不大。這取決于它們的作用機(jī)理，該類化合物的理化性質(zhì)，靶標(biāo)和化合物的相互作用。鹵代黃酮類化合物可發(fā)生親核取代、偶聯(lián)等有機(jī)反應(yīng)，作為黃酮類化合物結(jié)構(gòu)修飾的中間體，期待為黃酮類化合物研究開(kāi)發(fā)出結(jié)構(gòu)新穎的先導(dǎo)化合物。

1 Liu AL，et al.Structure-activity relationship of flavonoids as influenza virus neuraminidase inhibitors and their in vitro anti-viral activities.Bioorg Med Chem，2008，16:7141-7147.

2 Cárdenas M，et al.Antitumor activity of some natural flavonoids and synthetic derivatives on various human and murine cancer cell lines.Bioorg Med Chem，2006，14:2966-2971.

3 EI-Subbagh HI，et al.Synthesis and biological evaluation of certain α，β-unsaturated ketones and their corresponding fused pyridines as antiviral and cytotoxic agents.J Med Chem，2000，43:2915-2921.

4 Shukla S，et al.Blockade of β-catenin in signaling by plant flavonoid apigenin suppresses prostate carcinogenesis in TRAMP mice.Cancer Res，2007，67:6925-6935.

5 Cai YZ，et al.Structure-radical scavenging activity relationships of phenolic compounds from traditional Chinese medicinal plants.Life Sci，2006，78:2872-2888.

6 Sadik CD，et al.Inhibition of 15-lipoxygenases by flavonoids:structure-activity relations and mode of action.Biochem Pharmacol，2003，65:773-781.

7 Brunskole M，et al.Trihydroxynaphthalene reductase of Curvularia lunata-a target for flavonoid action.Chem Biol Interact，2009，178:259-267.

8 Blasubramanian R，et al.Cytotoxic activity of flavone glycoside from the stem of Indigofera aspalathoides Vahl.J Nat.Med，2007，61:80-83.

9 Wang ZY，et al.Comparison of supercritical fluid chromatography and liquid chromatography for the separation of urinary metabolites of nobiletin with chiral and non-chiral stationary phases.Biomedical chromatography，2006，20:1206-1215.

10 Dong XW，et al.Synthesis，biological evaluation and quantitative structure-activities relationship of flavonoids as vasorelaxant agents.Bioorg Med Chem，2009，17:716-726.

11 Woodman OL，et al.Vasorelaxant and Antioxidant Activity of Flavonols and Flavones:Structure-Activity Relationships.J Cardiovasc Pharmacol，2005，46:302-309.

12 Ko?mrlj B，?ket B.Photocyclization of 2-chloro-Substituted 1，3-diarylpropan-1，3-diones to flavones.J Org Lett，2007，9:3993-3996.

13 Quintin J，et al.Semisynthesis and antiproliferative evaluation of a series of 3'-aminoflavone.Bioorg Med Chem Lett，2009，19:3502-3506.

14 Menichincheri M，et al.Catecholic flavonoids acting as telomerase inhibitors.J Med Chem，2004，47，6466-6475.

15 Dyrager C，et al.Design，synthesis，and biological evaluation of chromone-based p38 MAP kinase inhibitors.J Med Chem，2011，54:7427-7431.

16 Righi G，et al.Convergentsynthesis of mosloflavone，negletein and baicalein from crysin.Tetrahedron，2010，66:1294-1298.

17 Zembower DE，Zhang HP.Total synthesis of robustaflavone，a potential anti-hepatitis B agent.J Org Chem，1998，63:9300-9305.

18 Lee Y，et al.Increased anti-p-glycoprotein activity of baicalein by alkylation on the A ring.J Med Chem，2004，47:5555-5566.

19 Gurung SK，et al.Inhibition of prostaglandin E2productionby synthetic wogonin analogs.J Arch Pharm，2009，32:1503-1508.

20 Lewin L，et al.Semisynthesis of natural flavones inhibiting tubulin polymerization，from hesperidin.J Nat Prod，2010，73:702-706.

21 Liu X，et al.A synthetic7，8-dihydroxyflavone derivative promotes neurogenesis and exhibits potent antidepressant effect.J Med Chem，2010，53:8274-8286.

22 Alvim J，et al.Solution phase synthesis of a combinatorial library of chalcones and flavones as potent cathepsin V inhibitors.J comb Chem，2010，12:687-695.