許小平 鄭曉華 (北京崇文光明醫(yī)院，北京 100061)

在2型糖尿病患者中，隨著胰島β細(xì)胞功能的進(jìn)行性衰退，單純口服降糖藥(OAD)很難持續(xù)有效的降糖而達(dá)標(biāo)，多數(shù)患者需要進(jìn)行胰島素治療。然而2型糖尿病患者部分存在胰島素抵抗，這往往又將增加胰島素用量，從而誘發(fā)低血糖事件并導(dǎo)致體重增加。因此，聯(lián)合應(yīng)用具有改善胰島素抵抗作用的OAD可能更加有效地控制患者血糖。格列美脲是磺脲類胰島素促泌劑，因同時(shí)能改善胰島素敏感性在治療糖尿病中具有雙重作用。本研究觀察在接受胰島素治療和OAD的2型糖尿病患者中，聯(lián)合格列美脲治療后血糖水平和胰島素劑量的變化。

1 對象與方法

1.1 研究對象 2010年3月至2012年3月在我院就診的2型糖尿病患者36例，均符合1999年WHO糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)，且完成了12 w的治療。其中男16例，女20例，年齡41～75歲，平均(60±12)歲。所有病例均符合以下條件;胰島素聯(lián)合口服降糖藥(二甲雙胍或/和阿卡波糖)治療2個(gè)月以上，胰島素治療劑量≥50 U/d，且血糖控制不達(dá)標(biāo)〔糖化血紅蛋白(HbA1c)＞8.0%〕，無嚴(yán)重心、肝、腎疾患。有以下情況之一者未納入本研究:肝功能異常，谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)為正常上限2倍以上;腎功能異常，血肌酐≥133 μmoL/L。將36例患者隨機(jī)分為原治療組(17例)和格列美脲組(19例)，原治療組根據(jù)血糖情況繼續(xù)OAD治療，但增加胰島素劑量至血糖達(dá)標(biāo)或患者不能耐受;格列美脲組在原方案基礎(chǔ)上加用格列美脲，根據(jù)血糖情況調(diào)整胰島素和格列美脲的劑量至血糖達(dá)標(biāo)。兩組患者年齡、病程、血糖、體重指數(shù)(BMI)、HbA1c等一般情況比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，具有可比性。

1.2 方法

1.2.1 檢測指標(biāo) 在0、12 w時(shí)記錄空腹血糖(FPG)，餐后2 h血糖(2 h PG)、HbA1c、胰島素日劑量、體重、身高，隨時(shí)記錄低血糖及嚴(yán)重低血糖發(fā)生的事件。目標(biāo)值設(shè)定:FPG＜7.0 mmol/L，2 h PG ＜10.0 mmol/L，HbA1c＜7.0%。

1.2.2 治療方法 兩組均在飲食控制和運(yùn)動(dòng)治療的基礎(chǔ)上配合藥物治療。原治療組應(yīng)用較多的OAD是二甲雙胍和糖苷酶抑制劑。二甲雙胍片每日0.75～1.5 g，拜糖平每日150～300 mg，分三次早中晚餐口服;胰島素種類包括諾和靈R(N)每日3(4)次、諾和靈30R、優(yōu)泌林70/30R每日2次餐前30 min皮下注射，根據(jù)血糖水平逐漸增加胰島素用量，至達(dá)標(biāo)或出現(xiàn)低血糖事件。格列美脲組在原治療基礎(chǔ)上加服格列美脲，早餐前口服，格列美脲的平均起始劑量2 mg/d(1～4 mg/d)，最終劑量4 mg/d(2～6 mg/d)血糖控制滿意后酌情減少胰島素劑量。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS16.0統(tǒng)計(jì)軟件處理，依據(jù)變量資料是否為正態(tài)分布，采用配對t檢驗(yàn)或配對秩和檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組治療前后FPG、2 h PG的比較 見表1。兩組治療12 w后，F(xiàn)PG、2 h PG均較前明顯下降，兩組差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.01);但兩組間降幅差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。

表1 兩組治療前后血糖比較(±s，mmol/L)

表1 兩組治療前后血糖比較(±s，mmol/L)

與0 w比較:1)P＜0.01;下表同

±3.53 10.81+ ±3.60 13.92±3.86 12 w 6.91±1.101) 8.40±2.101) 7.18±1.411) 9.78±2.911) 7.02±1.961) 8.82±1.981)格列美脲組 19 0 w 10.13±2.29 14.04±3.97 11.43±3.67 15.16±3.57 11.12+ ±3.58 13.87±4.18 12 w 6.35±0.921) 8.36±1.891) 6.59±1.221) 8.48±1.941) 6.71±1.371) 8.45±2.081)時(shí)間 早餐前 早餐后 午餐前 午餐后 晚餐前 晚餐后原治療組 17 0 w 10.06±2.92 13.97±3.14 11.18±3.71 14.98組別 n

2.2 兩組治療前后療效相關(guān)因素分析 見表2。HbA1c在格列美脲組治療12 w時(shí)，較治療前下降了20.6%，原治療組下降了13.2%。治療后格列美脲組HbA1c的達(dá)標(biāo)率為56.7%，原治療組為30.1%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.01)。

表2 兩組治療前后療效相關(guān)因素分析(±s)

表2 兩組治療前后療效相關(guān)因素分析(±s)

組別 n 時(shí)間 體重(kg)BMI(kg/m2)胰島素用量(U)HbA1c(%)原治療組 17 0 w 78.39 ±9.80 27.95±3.33 56.1±14.9 9.01±2.01 12 w 82.30 ±9.86 28.14±3.35 63.6±15.61)7.82±1.641)格列美脲組 19 0 w 77.61 ±9.78 27.77±3.32 55.6±13.4 8.85±1.72 12 w 77.35 ±9.68 27.66±3.34 39.4±12.11)7.03±1.361)

格列美脲組治療12 w后每日胰島素劑量下降了29.1%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.01)，原治療組胰島素劑量增加了13.5%，兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.01)。原治療組治療12 w后，體重平均增加3.9 kg，BMI平均增加了6.8%，格列美脲組治療前后體重、BMI無明顯變化(P＞0.05)。

2.3 兩組治療過程中低血糖事件的比較 治療過程中，格列美脲組無嚴(yán)重低血糖事件發(fā)生，2例稍感心慌。原治療組3例次有嚴(yán)重低血糖事件，兩組比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P＞0.05)。治療期間格列美脲平均日用量4 mg，未發(fā)現(xiàn)任何藥物相關(guān)的不良反應(yīng)。

3 討論

胰島素分泌不足與胰島素抵抗是2型糖尿病發(fā)病的兩個(gè)主要病因，隨著病情發(fā)展，基礎(chǔ)胰島素分泌障礙、糖負(fù)荷早期胰島素分泌不足更加嚴(yán)重，所以糾正胰島素抵抗和改善β細(xì)胞衰竭是控制血糖的關(guān)鍵。研究證實(shí)，早期使用胰島素治療不僅可以改善血糖控制，而且可以保護(hù)β細(xì)胞功能〔1〕。但是，2型糖尿病患者多存在胰島素抵抗，尤其是超重和肥胖的糖尿病患者，這使得臨床工作中胰島素劑量往往偏大，且療效不佳，容易誘發(fā)低血糖并導(dǎo)致體重增加。因此，聯(lián)合應(yīng)用具有改善胰島素抵抗作用的OAD能更加安全、有效的控制患者血糖。二甲雙胍是經(jīng)典的胰島素增敏劑，已有研究顯示，其與胰島素聯(lián)合應(yīng)用可以改善2型糖尿病患者的血糖控制，并降低胰島素劑量〔2〕。但二甲雙胍改善2型糖尿病患者胰島素抵抗的作用有限，部分患者的血糖仍然達(dá)不到良好的控制。另外，二甲雙胍具有較明顯的消化道不良反應(yīng)，且禁用于腎衰竭、慢性缺氧性疾病患者，因此，嚴(yán)重的不良反應(yīng)限制了這些藥物的臨床應(yīng)用。格列美脲為新型長效磺脲類口服降糖藥，除具有胰島素促泌作用外，還具有明顯的胰島素增敏雙重作用，啟動(dòng)胰島素治療的同時(shí)聯(lián)合應(yīng)用格列美脲，可使HbA1c下降而且可使胰島素劑量降低〔3〕。本報(bào)告也顯示，格列美脲聯(lián)合胰島素治療不僅療效顯著，而且使胰島素相關(guān)的低血糖及體重增加等嚴(yán)重不良反應(yīng)明顯降低，從而增加了安全性和患者的耐受性。同時(shí)，二甲雙胍與格列美脲聯(lián)合應(yīng)用可能還具有互補(bǔ)效應(yīng)。因此，對于胰島素治療而血糖控制不佳的患者，聯(lián)合格列美脲是一種較好的選擇。

1 Alvarsson M，Sundkvist G，Lager I，el al.Effects of insulin vs glibenclamide in recently diagnosed patients with type 2 diabetes:a 4-year follow-up〔J〕.Diabetes Obes Metab，2008;10:421-9.

2 Schwartz S，Ruskin P，F(xiàn)onseca V，et al.Effect troglitazone in insulin treated patients with typeⅡdiabetes mellitus.Troglitazone and Exogenous Insulin Study Group〔J〕.N Engl J Med，1998;338:861-6.

3 馮 憑.格列美脲聯(lián)合胰島素治療2型糖尿病的多中心臨床研究〔J〕.國際內(nèi)分泌代謝雜志，2010;30(3):152-4.