楊新明，石蔚，孟憲勇，張瑛，王耀一(河北北方學(xué)院附屬第一醫(yī)院骨科，河北 張家口 075000)

布魯桿菌病是由布魯桿菌引起人畜共患的，具傳染性的變態(tài)反應(yīng)性疾病，流行區(qū)域甚廣。近幾年布魯桿菌菌株、易感人群和傳播途徑發(fā)生變化，牛型、羊型及豬型布魯桿菌不僅可以通過直接接觸破潰的皮膚、黏膜傳播給人，還可以通過攝入被污染的食物傳播給人。全球發(fā)病率呈上升趨勢(shì)，特別城市發(fā)病率明顯增高，該病的流行病學(xué)已經(jīng)從一個(gè)主要是職業(yè)相關(guān)性疾病變成一個(gè)主要由食物引起的疾病，此病常侵襲骨與關(guān)節(jié)，以脊柱兩個(gè)節(jié)段受累最多見，引發(fā)椎間盤炎或脊柱炎，導(dǎo)致脊椎骨質(zhì)破壞可合并脊柱失穩(wěn)、脊髓、馬尾或神經(jīng)根受壓[1-8]，詳見圖 1。通過臨床應(yīng)用發(fā)現(xiàn)，經(jīng)典的藥物治療、配伍方案及療程，對(duì)布魯桿菌病性脊柱炎臨床治療效果較差且易復(fù)發(fā)[9-14]。為了提高臨床治療早期布魯桿菌性脊柱炎有效率及治愈率，筆者在原經(jīng)典的藥物治療基礎(chǔ)上，尋找敏感藥物進(jìn)行了藥物配伍與療程對(duì)布魯桿菌病性脊柱炎臨床療效影響的重新評(píng)價(jià)，為該病的最佳藥物選擇及治療效果提供科學(xué)依據(jù)。

1 對(duì)象和方法

1.1 設(shè)計(jì)

本課題的設(shè)計(jì)是篩選臨床治療布魯桿菌病性脊柱炎敏感藥物、配伍方案及療程。

1.2 時(shí)間及研究地點(diǎn)

此研究經(jīng)河北北方學(xué)院附屬第一醫(yī)院倫理委員會(huì)同意并授權(quán)于2006年1月—2011年7月在中國(guó)河北省張家口市河北北方學(xué)院附屬第一醫(yī)院完成。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn)

患者其流行病學(xué)史(包括居住地域、性別、年齡、職業(yè)、發(fā)病部位、病椎數(shù)目、病灶分布)、臨床表現(xiàn)、影像學(xué)特點(diǎn)(X線、CT、MR)、血清試管凝集法(SAT)、虎紅平板凝集試驗(yàn)(RBP)及酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)(ELISA)等臨床特異性血清學(xué)檢查，符合衛(wèi)生部地方病防治司頒布的布魯桿菌病診斷標(biāo)準(zhǔn)[11-12,15]。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn)

對(duì)于骨骼發(fā)育未成熟，應(yīng)用免疫抑制藥，既往或目前存在其他脊柱感染的患者，具有脊柱不穩(wěn)、椎旁膿腫、嚴(yán)重椎體破壞、椎管內(nèi)硬膜外膿腫或炎性肉芽腫、脊髓或馬尾、神經(jīng)根受壓手術(shù)指征者均作為排除標(biāo)準(zhǔn)(圖1)。

1.5 對(duì)象

剔除排除標(biāo)準(zhǔn)的患者，本組 200例研究對(duì)象符合納入標(biāo)準(zhǔn)。診療病例來源于中國(guó)河北省張家口地區(qū)4區(qū)13縣及內(nèi)蒙古周邊6個(gè)縣，牧區(qū)112例(56%)，非牧區(qū)病例 88例(44%)。男性 91例，女性109例，男女之比為1∶1.19。年齡分布：年齡最大60歲，最小21歲，21~30歲25例，31~40歲48例，41~50歲92例，51~60歲35例，本組平均年齡(45±3.5)歲。發(fā)病部位：兩個(gè)椎體受累的172例，T10-114例，T11-124例，T12L16例，L1-26例，L2-320例，L3-480例，L4-552例；三個(gè)椎體受累的28例，T8-103例，L2-45例，L3-513例，L4-5S17例。病灶分布：腰椎多于胸椎，涉及 L4的發(fā)病率最高(157/200例)占 78.5%，其次 L359%，L536%。本組 200例既往或現(xiàn)在有過間斷性低熱病史，體溫不超過38.5 ℃，就診時(shí)均伴有乏力、盜汗、腰痛、肌肉痙攣、脊柱運(yùn)動(dòng)受限等癥狀。200例患者由一名不知情的醫(yī)師依據(jù)牧區(qū)、非牧區(qū)隨機(jī)分為5組(見表1)，在治療前告知無藥物過敏史及禁忌癥的受試者用藥名稱、藥物組合方案及其治療方法，并征得其知情同意。5組患者術(shù)前一般資料比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，結(jié)果見表1，具有可比性。

表1 布魯桿菌病性脊椎炎5組臨床資料Tab 1 Clinical data of brucellar spondylitis of five groups

1.6 臨床療效評(píng)價(jià)方法

布魯桿菌病性脊椎炎療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)[11-12]：①治愈：體溫恢復(fù)正常，布魯桿菌病性脊椎炎臨床癥狀、體征消失，體力和勞動(dòng)力恢復(fù)。MRI表現(xiàn)椎間隙或椎體炎癥消失或鈣化，原病椎輪廓清晰；RBP陰性。②好轉(zhuǎn)：體溫恢復(fù)正常，布魯桿菌病性脊椎炎臨床癥狀、體征明顯消失，體力和勞動(dòng)能力基本恢復(fù)。MRI表現(xiàn)椎間隙或椎體炎癥部分吸收，原病椎輪廓較清晰，破壞骨質(zhì)有修復(fù)現(xiàn)象；RBP陰性。③無效：體溫有波動(dòng)，治療前后布魯桿菌病性脊椎炎臨床癥狀、體征及MRI表現(xiàn)無明顯變化或改善；RBP陰性或陽性；或者治療后復(fù)發(fā)。以經(jīng)過治療后的布魯桿菌病性脊椎炎治愈率(治愈例數(shù)與本組例數(shù)百分比)和有效率(治愈例數(shù)+好轉(zhuǎn)例數(shù)之和與本組例數(shù)百分比)為評(píng)價(jià)點(diǎn)。

1.7 治療方法

所有患者藥物治療期間圍腰保護(hù)，且每個(gè)療程臥床休息≥3周。本研究200例僅43例布魯桿菌培養(yǎng)及藥敏試驗(yàn)陽性，其余 157例作針吸活檢病理學(xué)檢查。5組患者采用既往治療布魯桿菌病性脊椎炎的經(jīng)典藥物，依據(jù)治療前43例細(xì)菌學(xué)培養(yǎng)及藥敏結(jié)果選用5種敏感藥物，分5組配伍方案進(jìn)行治療，各組使用同一種藥物的劑量、給藥方法、時(shí)間均相同，多西環(huán)素0.1 g，2次·d-1，首次加倍，連服56 d；利福平0.6 g，1次·d-1，連服56 d；磺胺甲基異噁唑 1.0 g，2 次·d-1，連服 56 d；左氧氟沙星 0.5 g，1 次·d-1，連服 56 d；鏈霉素 0.75 g, 肌肉注射 1 次·d-1，21 d。第 1 組(40 例)為多西環(huán)素+利福平+磺胺甲基異噁唑；第 2組(40例)為多西環(huán)素+利福平+左氧氟沙星；第 3組(40例)為多西環(huán)素+利福平+鏈霉素；第 4組(40例)為多西環(huán)素+磺胺甲基異噁唑+鏈霉素；第 5組(40例)為利福平+鏈霉素+磺胺甲基異噁唑。以上治療56 d為1療程，第2療程結(jié)束后，如治療組有效率低于文獻(xiàn)報(bào)道的60%[1]，則不再進(jìn)行第3個(gè)療程，而重新改為相比之下有最高治愈率和有效率組的方案；每一療程間隔7 d，療程間隔期化驗(yàn)肝腎功能。

1.8 數(shù)據(jù)分析方法

本課題的數(shù)據(jù)分析采用SPSS 15.0 統(tǒng)計(jì)軟件包進(jìn)行分析。計(jì)量資料數(shù)據(jù)以±s 表示，多組間比較采用單因素方差分析；計(jì)數(shù)資料用χ2檢驗(yàn)。檢驗(yàn)水準(zhǔn)取值0.05。

2 結(jié)果

2.1 治療前取樣實(shí)驗(yàn)室及病理學(xué)檢查結(jié)果

本組 200例患者均作篩選羊型、牛型、豬型布魯桿菌三重PCR的敏感性分析，其中155例陽性，陽性率77.5%，羊型布魯桿菌80例、牛型布魯桿菌51例、豬型布魯桿菌24例。本組僅43例布魯桿菌培養(yǎng)陽性，藥敏試驗(yàn)主要對(duì)多西環(huán)素、利福平、SMZ/TMP、左氧氟沙星、鏈霉素敏感，對(duì)青霉素、慶大霉素、克林霉素中敏，對(duì)異煙肼、乙胺丁醇耐藥。其余 157例作針吸活檢病理診斷為布魯桿菌病，鏡下可見病變區(qū)組織細(xì)胞增生、增殖性結(jié)節(jié)和肉芽腫形成，有大量單核細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、嗜酸性細(xì)胞浸潤(rùn)，可見成片類上皮細(xì)胞組成的結(jié)節(jié)性病灶，結(jié)果見圖2。

圖2 光學(xué)顯微鏡下病變區(qū)組織細(xì)胞(HE ×100)Fig 2 Histopathology examination during operation(HE ×100)

2.2 各組不同療程與臨床療效比較情況

5個(gè)藥物配伍組在第1個(gè)療程治療結(jié)束后，將各自剩余的好轉(zhuǎn)及無效的患者轉(zhuǎn)入第2療程治療，以此類推行第3療程治療。前4組第2個(gè)療程治愈率、有效率與第 1個(gè)療程比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；而第5組第2個(gè)療程治愈率、有效率與第1個(gè)療程比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。第 1，2，3組第 3個(gè)療程治愈率、有效率與第 2個(gè)療程比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。因第4，5組第2個(gè)療程有效率低于文獻(xiàn)報(bào)道的60%[1]，停用此治療方案改為第1組方案繼續(xù)治療未治愈(無效及好轉(zhuǎn))的病例2個(gè)療程，第2個(gè)療程治愈率、有效率與第 1個(gè)療程比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，結(jié)果見表2~7。

表2 第1組布魯桿菌病性脊椎炎療程與臨床療效比較Tab 2 Comparison of clinical effect on different course of treatment in Group 1

表3 第2組布魯桿菌病性脊椎炎療程與臨床療效比較Tab 3 Comparison of clinical effect on different course of treatment in Group 2

表4 第3組布魯桿菌病性脊椎炎療程與臨床療效比較Tab 4 Comparison of clinical effect on different course of treatment in Group 3

表5 第4組布魯桿菌病性脊椎炎療程與臨床療效比較Tab 5 Comparison of clinical effect on different course of treatment in Group 4

表6 第5組布魯桿菌病性脊椎炎療程與臨床療效比較Tab 6 Comparison of clinical effect on different course of treatment in Group 5

表7 第4、5組未治愈布魯桿菌病性脊椎炎病例再進(jìn)行第1組方案治療的療程與臨床療效比較Tab 7 Comparison of clinical effect on different course of treatment of the incurred cases in Group 4 and 5 after using the programme of Group 1

2.3 多西環(huán)素組與不含多西環(huán)素組臨床療效比較

將第2療程含有多西環(huán)素藥物的第1，2，3，4組為一個(gè)單元，不含有多西環(huán)素藥物的第5組為另一個(gè)單元，2個(gè)單元進(jìn)行治愈率、有效率比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，結(jié)果見表8。

表8 多西環(huán)素組與不含多西環(huán)素組臨床療效比較Tab 8 Comparison of clinic effect between the groups with and without doxycycline

2.4 組間臨床療效比較評(píng)價(jià)單一藥物治療結(jié)果

經(jīng)過2個(gè)療程的治療后，5個(gè)藥物配伍組患者的臨床療效見表9；不同藥物配伍治療效果組間比較，除第 2、3組間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義外(P<0.05)，其余各組間比較均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，結(jié)果見表10。

表9 布魯桿菌病性脊椎炎不同藥物配伍組臨床療效Tab 9 The clinical effect of different drug compatibility

表10 布魯桿菌性脊椎炎不同藥物配伍治療效果兩兩比較Tab 10 Comparison of clinical effect of different drug compatibility between every two groups

2.5 療程間隔期肝腎功能化驗(yàn)情況

本組200例患者第1，2個(gè)療程治療結(jié)束后化驗(yàn)肝腎功能無異常。第3個(gè)療程治療結(jié)束后，120例患者共有18例患者出現(xiàn)肝腎功能異常，其中第1組5例，第2組7例，第3組6例，所有肝腎功能異常的患者停藥且經(jīng)保肝腎治療 14~35 d后肝腎功能均轉(zhuǎn)為正常。

3 討論

布魯桿菌病性脊柱炎主要采用藥物治療，正確選擇藥物及療程，對(duì)治愈病變部位、緩解疼痛、減少并發(fā)癥具有顯著效果[9-12,15-18]。之前根據(jù)WHO第六次聯(lián)合公報(bào)所制定的原則，用四環(huán)素+鏈霉素；或依據(jù)這一方案的同類藥物替換治療，較理想的方案為：口服多西環(huán)素0.1 g，1次·d-1，首次加倍，連服 45 d，肌內(nèi)注射鏈霉素 0.75 g，1 次·d-1，共14 d，或慶大霉素16萬單位，2次·d-1，共7 d取代鏈霉素，國(guó)內(nèi)外許多學(xué)者觀察到此方法有效率不是很高(僅 60%)，而復(fù)發(fā)率卻較高[1,13,17,19]。為此，在現(xiàn)有藥物基礎(chǔ)上尋找治療布魯桿菌病性脊柱炎敏感藥物且對(duì)其配伍與療程重新評(píng)價(jià)是必要的。

本研究對(duì)符合納入標(biāo)準(zhǔn)的 200例研究對(duì)象，選用5種不同藥物，分成5組不同配伍方法，進(jìn)行2~3個(gè)療程治療和對(duì)比研究。第1，2，3，4配伍組含多西環(huán)素，第5配伍組不含多西環(huán)素。5組患者術(shù)前一般資料比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。通過表2~7各組不同療程治療顯示，第1個(gè)療程未治愈的患者，經(jīng)第2個(gè)療程治療，仍未治愈的患者轉(zhuǎn)入第3個(gè)療程治療；前4組第2個(gè)療程治愈率、有效率與第1個(gè)療程比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，說明2個(gè)療程的治療好于1個(gè)療程治療；1，2，3組第3個(gè)療程治愈率、有效率與第 2個(gè)療程比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，說明通過增加療程治療布魯桿菌病性脊柱炎無明顯效果，反而會(huì)增加藥物不良反應(yīng)，1，2，3組共18例患者第3個(gè)療程治療后出現(xiàn)肝腎功能異常，經(jīng)停藥采用保肝保腎藥物治療后肝腎功能轉(zhuǎn)為正常，說明增加療程即增加藥物劑量，不僅治療效果不明顯反而增加了藥物不良反應(yīng)。因此，選擇 2個(gè)療程的治療是比較合理的方案。通過表 8可知，含有多西環(huán)素藥物單元與不含有多西環(huán)素藥物單元臨床療效比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，說明凡是含有多西環(huán)素藥物的配伍組治療布魯桿菌病性脊柱炎臨床效果顯著，且其治愈率、有效率較高，亦說明多西環(huán)素是主打藥物。通過表9可知，經(jīng)過2個(gè)療程的治療后，5個(gè)藥物配伍組患者的臨床療效比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，且第1藥物配伍組治愈率、有效率均優(yōu)于其他 4組，臨床療效亦最佳。通過表10組間兩兩比較可知，第1組與第2組、第3組與第4組、第4組與第5組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，第 1，2組除了有相同的藥物即多西環(huán)素+利福平之外，第1組臨床療效好于第2組，說明磺胺甲基異噁唑?qū)Σ剪敆U菌病性脊柱炎藥物作用優(yōu)于左氧氟沙星；依次類推，第3，4組比較利福平藥物作用優(yōu)于磺胺甲基異噁唑，第4，5組比較多西環(huán)素藥物作用優(yōu)于利福平，而第2，3組比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，說明第 2，3組的左氧氟沙星與鏈霉素藥物作用相比較無差異，因此，推斷單一藥物作用強(qiáng)度順序?yàn)椋憾辔鳝h(huán)素>利福平>磺胺甲基異噁唑>左氧氟沙星或鏈霉素。Solera等[13,20]認(rèn)為，無論哪一種單一藥物治療布魯桿菌病性脊柱炎的遠(yuǎn)期療效均不佳，只有藥物配伍療效最明顯。通過上述論證第 1治療組的藥物配伍方案最為合理，治愈率、有效率最高且療效最明顯，未發(fā)現(xiàn)藥物配伍不良反應(yīng)。經(jīng)過對(duì)第4，5組未治愈(無效及好轉(zhuǎn))的病例應(yīng)用第1組方案繼續(xù)治療亦證明，第2個(gè)療程治愈率、有效率均高于第2，3組治療方案，且與第1個(gè)療程比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。通過 43例病原學(xué)檢查及藥敏結(jié)果亦顯示，對(duì)多西環(huán)素、利福平、SMZ/TMP、左氧氟沙星、鏈霉素敏感，對(duì)青霉素、慶大霉素、克林霉素中敏，對(duì)異煙肼、乙胺丁醇耐藥。

綜合上述，目前治療布魯桿菌病性脊柱炎較理想的方案為：①一線用藥：多西環(huán)素 0.1 g，2次·d-1，首次加倍，連服 56 d；利福平 0.6 g，1 次·d-1，連服56 d；磺胺甲基異噁唑1.0 g，2次·d-1，連服56 d；以多西環(huán)素+利福平+磺胺甲基異噁唑?yàn)槭走x，符合Sanford《抗微生物治療指南》中的首選用藥[20-22]；②二線用藥：左氧氟沙星 0.5 g，1 次·d-1，連服 56 d；鏈霉素 0.75 g, 肌肉注射 1 次·d-1，21 d；以多西環(huán)素+利福平+左氧氟沙星或多西環(huán)素+利福平+鏈霉素為次選用藥。應(yīng)用此方案，一般2個(gè)療程，每次間隔7 d，用藥直到RBP陰性后再繼續(xù)應(yīng)用 2周[11]，注意復(fù)查肝腎功能和并發(fā)癥的發(fā)現(xiàn)和防治。

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