劉慧慧 徐燕 王孟昭 胡克 馬滿姣 鐘巍 張力 趙靜 李龍蕓 王華竹

肺癌是目前世界范圍內(nèi)發(fā)病率和死亡率最高的惡性腫瘤，非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）占全部肺癌的80%。其中約1/3的患者在最初診斷時已處于局部晚期（IIIa期/IIIb期），對于可以手術(shù)切除的IIIa期NSCLC患者，手術(shù)仍是其治療方式之一；也有部分患者術(shù)后病理才確定縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。這些患者術(shù)后生存情況的影響因素越來越受到人們的關(guān)注。因此，我們對2002年3月-2012年10月在北京協(xié)和醫(yī)院胸外科進(jìn)行手術(shù)切除且病理確診為IIIa期NSCLC的151例患者進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，為進(jìn)一步判斷其預(yù)后影響因素提供依據(jù)。

1 對象與方法

1.1 研究對象 2002年3月-2012年10月于北京協(xié)和醫(yī)院就診的NSCLC患者151例。所有患者均符合以下條件：①術(shù)前通過胸腹增強(qiáng)CT、全身骨ECT、頭部增強(qiáng)MRI等檢查排除遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移；②接受了肺癌根治術(shù)（肺葉切除或全肺切除+縱隔淋巴結(jié)清掃術(shù)）；③術(shù)后病理為NSCLC，病理分期為IIIa期；④年齡18周歲以上；⑤體能狀態(tài)ECOG評分0分-2分；⑥無嚴(yán)重的心、肝、腎和造血系統(tǒng)等疾??；⑦規(guī)律隨訪，病歷資料完整。

1.2 研究方法 回顧性分析151例IIIa期NSCLC患者的病歷資料。包括患者的性別、年齡、吸煙情況、ECOG評分、腫瘤史、腫瘤家族史、病理分型、分化程度、TNM分期、治療方案、進(jìn)展及生存情況。151例患者按照N分期的不同又可分為T4N0/T3-4N1M0期和T1-3N2M0期兩組。在單因素分析中分析性別、年齡、吸煙情況、腫瘤史、腫瘤家族史、ECOG評分、病理分期（tumornode-metastasis, TNM）、病理類型、分化程度、術(shù)后輔助化療或放療、手術(shù)方式、腫瘤最大徑、縱隔淋巴結(jié)陽性數(shù)及隆突下淋巴結(jié)是否陽性對IIIa期NSCLC手術(shù)患者OS和PFS的影響；在多因素分析中分析性別、年齡、吸煙情況、腫瘤史、腫瘤家族史、ECOG評分、病理分期（TNM）、病理類型、分化程度、術(shù)后輔助化療或放療對IIIa期NSCLC手術(shù)患者OS和PFS的影響。以門診或電話形式隨訪。隨訪時間至患者死亡或2013年4月15日截止，時間以月表示。

1.3 觀察指標(biāo) 總生存期（overall survival, OS）定義為患者從病理確診日期開始至死亡或末次隨診的時間（月）。無進(jìn)展生存期（progression-free survival, PFS）定義為患者從病理確診日期開始至疾病進(jìn)展或疾病尚未進(jìn)展的末次隨診時間（月）。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析采用SPSS 18.0軟件。利用Kaplan-Meier方法比較OS和PFS，進(jìn)行生存期影響因素的單因素分析，并繪制生存曲線，生存曲線無交叉時采用Log-rank檢驗(yàn)，有交叉時采用Tarone-Ware檢驗(yàn)。采用Cox比例風(fēng)險模型進(jìn)行多因素分析。以P＜0.05認(rèn)為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般情況 151例IIIa期NSCLC手術(shù)患者的一般臨床特征見表1。

2.2 治療情況 151例患者的手術(shù)方式主要有兩種，肺葉切除+縱隔淋巴結(jié)清掃術(shù)者138例，全肺切除+縱隔淋巴結(jié)清掃術(shù)者13例。術(shù)后輔助化療者共102例，多采用鉑類為主的聯(lián)合化療方案，除7例在外院化療用藥方案不詳外，化療方案明確的95例患者中采用鉑類為主聯(lián)合化療方案的占95.8%（91/95）。聯(lián)合化療藥包括吉西他濱（31例）、長春瑞濱（18例）、紫杉醇（18例）、多西紫杉醇（13例）、培美曲塞（5例）、VP-16（4例）、長春地辛+絲裂霉素（1例）和5-Fu（1例）。非鉑類化療方案包括1例單藥力比泰、1例單藥吉西他濱、1例VP-16+異環(huán)磷酰胺及1例紫杉醇+5-Fu。除6例化療周期數(shù)不詳外，其余96例患者共化療410周期，平均4.3。術(shù)后放療采用普通放療或三維適形放療（3D-CRT），照射野包括原發(fā)灶、同側(cè)肺門及相應(yīng)縱隔淋巴引流區(qū)，然后改前后斜野避開脊髓局部加量照射，部分行雙側(cè)鎖骨上區(qū)補(bǔ)量照射。采用常規(guī)分割，1.8 Gy/次-2 Gy/次，1次/1天，5次/周。全組151例患者中有69例行術(shù)后放療，11例放療劑量不詳，2例未按原計(jì)劃完成放療方案，其余56例放療總劑量為2,942.6 Gy，平均52.5 Gy。術(shù)后輔助化療或放療，一般于術(shù)后1個月-2個月開始進(jìn)行，部分患者因身體狀況較差延遲到術(shù)后3個月-4個月進(jìn)行。

根據(jù)NCCN指南，術(shù)后病理為T4N0/T3-4N1M0期的IIIa期NSCLC患者標(biāo)準(zhǔn)治療方式為術(shù)后輔助化療，T1-3N2M0期的標(biāo)準(zhǔn)治療方式為術(shù)后輔助化療+放療。本研究中IIIa期NSCLC手術(shù)患者的治療情況見圖1。

2.3 全組的OS和PFS 全組151例IIIa期NSCLC手術(shù)患者的中位OS為38.9個月，中位PFS為19.2個月。IIIa期分T4N0/T3-4N1M0期43例和T1-3N2M0期108例兩組。兩組的中位OS分別為48.7個月和38.9個月，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.010, P=0.922）；中位PFS分別為14.9個月和19.8個月，差異亦無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.023, P=0.880）。

2.4 OS和PFS影響因素分析

2.4.1 OS 單因素分析顯示只有術(shù)后輔助化療對IIIa期NSCLC手術(shù)患者OS的影響有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（表2）。多因素分析也顯示只有術(shù)后輔助化療使死亡風(fēng)險降低了55.1%（P=0.001, HR=0.449, 95%CI: 0.276-0.731）。術(shù)后輔助化療與未輔助化療者的OS曲線見圖2。IIIa期中T1-3N2M0期的術(shù)后輔助放療者有46例，未放療者62例。兩組的中位OS分別為30.4個月和40.7個月，其差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=2.414, P=0.120）。

表 1 IIIa期各組患者的臨床特征Tab 1 Clinical characteristics of each group of stage IIIa

2.4.2 PFS 單因素分析顯示腫瘤家族史和腫瘤最大徑對IIIa期手術(shù)患者PFS的影響有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（表3）。其中腫瘤最大徑＜4 cm者與≥4 cm者相比，PFS相差8.6個月。多因素分析顯示腫瘤家族史對PFS的影響有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，有腫瘤家族史者與無腫瘤家族史者相比進(jìn)展風(fēng)險增加了69.1%（P=0.039, HR=1.691, 95%CI: 1.026-2.787）。腫瘤最大徑＜4 cm與≥4 cm者的PFS曲線見圖3。IIIa期中T1-3N2M0期術(shù)后放療與未放療者的中位PFS分別為21.8個月和13.0個月。兩者PFS的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=2.890, P=0.089）。

3 討論

手術(shù)雖然是I期或II期NSCLC患者的標(biāo)準(zhǔn)治療方式，但由于NSCLC在早期就有全身播散的傾向，故最初確診時有50%以上的病例已不適于接受手術(shù)治療。對于可以手術(shù)切除的IIIa期NSCLC，即使是完全切除，其術(shù)后復(fù)發(fā)及死亡的風(fēng)險仍然較大。有近30%的患者在術(shù)后5年內(nèi)出現(xiàn)局部復(fù)發(fā)或區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移[1]。國內(nèi)一項(xiàng)回顧性研究[2]提示III期-N2的NSCLC患者術(shù)后的中位OS為22個月。而一項(xiàng)國外研究[3]報道III期NSCLC手術(shù)患者的中位OS為31個月。本研究中151例IIIa期NSCLC手術(shù)患者的中位OS為38.9個月，中位PFS為19.2個月，與國外研究報道相仿。IIIa期中的T4N0/T3-4N1M0期和T1-3N2M0期的中位OS分別為48.7個月和38.9個月，中位PFS分別為14.9個月和19.8個月。兩者的OS和PFS均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）。與目前2011年國際抗癌聯(lián)盟修訂后的肺癌國際分期IIIa期包括T4N0/T3-4N1M0、T1-3N2M0期相符。

目前，由于IIIa期NSCLC患者單純手術(shù)后較高的復(fù)發(fā)率和死亡率，國內(nèi)外普遍倡導(dǎo)進(jìn)行術(shù)后輔助治療。術(shù)后化療的作用主要是殺死已經(jīng)發(fā)生的遠(yuǎn)處微小亞臨床轉(zhuǎn)移灶，或者減少和預(yù)防發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。其療效已得到較多臨床研究的證實(shí)，目前已成為Ia期以上NSCLC患者術(shù)后的標(biāo)準(zhǔn)治療方式。多次隨機(jī)對照研究提示對于IIIa期NSCLC患者，術(shù)后進(jìn)行以鉑類為基礎(chǔ)的兩藥聯(lián)合化療的生存期優(yōu)于未化療的患者（P=0.015），同時IIIa-N2期NSCLC患者術(shù)后的輔助化療方案和化療療程數(shù)對其預(yù)后有明顯影響[4]。Le Chevalier[5]、Douiilard[6]等的研究結(jié)論認(rèn)為IIIa期患者經(jīng)過術(shù)后輔助化療后生存時間得以延長。潘泓等[7]也曾報道III期NSCLC切除術(shù)后予順鉑為主的化療，可改善長期生存，5年生存率為27.6%。本研究中單因素和多因素分析均證實(shí)了術(shù)后輔助化療的重要性，術(shù)后輔助化療者與未進(jìn)行輔助化療者相比，中位OS延長了21個月。所以，對于IIIa期手術(shù)的NSCLC患者，術(shù)后應(yīng)該進(jìn)行輔助化療。

表 2 151例患者總生存的單因素分析Tab 2 Univariate analysis of overall survival (OS) of 151 patients

表 3 151例患者無進(jìn)展生存期的單因素分析Tab 3 Univariate analysis of progresion free survival (PFS) of 151 patients

圖 1 151例患者的治療情況Fig 1 The introduction of the treatment of 151 patients

圖 2 IIIa期手術(shù)者術(shù)后有無輔助化療的OS曲線Fig 2 Overall survival (OS) curves of stage IIIa surgical patients with or without adjuvant chemotherapy

圖 3 IIIa期手術(shù)者腫瘤最大徑＜4 cm和≥4 cm的PFS曲線Fig 3 Progression-free survival (PFS) curves of stage IIIa surgical patients with maximum diameter of tumor ＜4 cm or ≥4 cm

術(shù)后放療作為一種局部治療方式，可以殺死殘留腫瘤及局部亞臨床病灶，從而降低腫瘤復(fù)發(fā)率。所以術(shù)后放療理論上是可以改善治療效果的。但其臨床意義尚有很多爭議。目前認(rèn)為III期-N2的NSCLC患者需要有計(jì)劃的進(jìn)行術(shù)后輔助放化療。國外一項(xiàng)1998年發(fā)表隨后又被最近的一些研究更新過的meta分析[8,9]統(tǒng)計(jì)了11項(xiàng)前瞻性研究中的2,343例I期-III期NSCLC患者，結(jié)果表明術(shù)后放療對患者的生存期有負(fù)性作用，但亞組分析顯示術(shù)后放療對生存期的負(fù)性作用似乎僅局限于I期-II期的NSCLC，N2淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者進(jìn)行術(shù)后放療是獲益的。最近又有幾項(xiàng)研究[6,10,11]證實(shí)術(shù)后放療對于手術(shù)完全切除后的N2淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的NSCLC患者可以延長其生存期。但Wisnivesky等[12]認(rèn)為術(shù)后放療對N2淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的老年NSCLC患者的生存期無改善。也有研究[13]指出，對于IIIa-N2期NSCLC患者，雖然術(shù)后放療不能明顯改善患者的5年生存率，但是亞組分析表明有多站N2淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者進(jìn)行術(shù)后輔助放療的PFS與單站N2淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者相比具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。回顧國內(nèi)文獻(xiàn)，張連民等[4]報道術(shù)后輔助放療可以延長IIIa-N2期患者的生存期，在腺癌患者中這一趨勢最為明顯。這與黃國俊等[14]的報道一致。也有大量研究[4-6]及meta分析顯示術(shù)后放療可以提高腫瘤的局部控制率，但并不增加或減少III期NSCLC的死亡風(fēng)險。本研究結(jié)果顯示，不管是對于IIIa期總體還是IIIa-N2期NSCLC患者，術(shù)后輔助放療對生存期均無明顯改善作用。故術(shù)后輔助放療的價值仍有待進(jìn)一步的研究證實(shí)。