王文利 毛峰 申屠陽 梅運(yùn)清

淋巴轉(zhuǎn)移是肺癌最主要的轉(zhuǎn)移擴(kuò)散途徑，也是影響預(yù)后的重要因素之一。現(xiàn)有研究顯示，肺癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的方式按淋巴結(jié)引流途徑存在一定的規(guī)律，即按照肺內(nèi)淋巴結(jié)→肺門淋巴結(jié)→縱隔淋巴結(jié)的順序發(fā)生轉(zhuǎn)移。與中、下葉非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer,NSCLC）相比，上葉NSCLC更易發(fā)生縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，且其轉(zhuǎn)移多局限于上縱隔區(qū)域淋巴結(jié)，而中、下葉NSCLC則易出現(xiàn)上、下縱隔跳躍式淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移[1,2]。本文回顧性分析147例完全性切除的Ib期上葉NSCLC患者，探討縱隔淋巴結(jié)的適宜清掃方式，同時研究影響患者預(yù)后的相關(guān)因素。

1 資料與方法

1.1 病例選擇及納入標(biāo)準(zhǔn) 選擇2001年5月-2004年12月于上海胸科醫(yī)院行完全性切除術(shù)的147例Ib期上葉NSCLC患者。入組標(biāo)準(zhǔn)：①原發(fā)病灶位于左肺/右肺上葉；②術(shù)前除一般常規(guī)檢查外，均行增強(qiáng)胸部CT及頭顱CT掃描、腹部B超、全身骨同位素掃描以排除遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移；③手術(shù)為完全性切除，參照2005年IASLC提出的肺癌完全性切除手術(shù)標(biāo)準(zhǔn)[3]；④術(shù)后病理診斷為NSCLC，病理分期按第7版肺癌TNM分期重新分期，為T2aN0M0（Ib期）。剔除新輔助化療、術(shù)后輔助化療病例及非腫瘤原因死亡病例。

1.2 資料收集 對所有入組病例采集以下數(shù)據(jù)：住院號、手術(shù)日期、性別、年齡、腫瘤直徑、腫瘤部位、病理類型、腫瘤分化程度、臟層胸膜侵犯情況、淋巴結(jié)清掃數(shù)、縱隔淋巴結(jié)清掃數(shù)及上縱隔淋巴結(jié)清掃站數(shù)。

1.3 隨訪 147例Ib期上葉NSCLC患者的術(shù)后隨訪生存期按月計(jì)算，死亡患者以手術(shù)日距死亡日的差值計(jì)算，生存患者以手術(shù)日距末次隨訪日的差值計(jì)算。隨訪數(shù)據(jù)來源于上海市疾病控制中心，隨訪截止日期為2009年12月30日。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS 15.0統(tǒng)計(jì)軟件包進(jìn)行數(shù)據(jù)整理及統(tǒng)計(jì)分析。生存分析采用Kaplan-Meier乘積法和Log-rank檢驗(yàn)，多因素分析采用Cox回歸模型。P＜0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 入組患者資料 符合入組標(biāo)準(zhǔn)的患者共147例，患者臨床特征情況如表1所示。其中右肺上葉組76例，左肺上葉組71例。兩組年齡、性別、病理類型、腫瘤分化程度、臟層胸膜侵犯及腫瘤直徑無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）。入組患者共清掃淋巴結(jié)925枚（每例平均6.29枚），其中縱隔淋巴結(jié)共491枚，清掃上縱隔淋巴結(jié)＜2站者55例，≥2站者92例。兩組間淋巴結(jié)清掃數(shù)及縱隔淋巴結(jié)清掃數(shù)無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）。而右肺上葉組清掃上縱隔淋巴結(jié)站數(shù)明顯多于左肺上葉組（P=0.004），此項(xiàng)差異主要是由于左右上縱隔固有的解剖因素所致。

2.2 總體生存狀態(tài) 147例Ib期NSCLC患者總體3年及5年生存率分別為76.2%和70.7%；其中右肺上葉組分別為80.2%和73.5%，左肺上葉組分別為71.8%和67.6%。兩組間生存率無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P=0.240）（圖1）。

2.3 Cox回歸模型多因素生存分析 將147例患者的年齡、性別、腫瘤部位、腫瘤分化程度、臟層胸膜侵犯、病理類型、腫瘤直徑、淋巴結(jié)清掃數(shù)、縱隔淋巴結(jié)清掃數(shù)、上縱隔淋巴結(jié)清掃站數(shù)等變量代入Cox回歸模型進(jìn)行多因素生存分析。結(jié)果顯示：年齡、腫瘤直徑及上縱隔淋巴結(jié)清掃站數(shù)是影響Ib期上葉肺癌生存率的重要預(yù)后因素（表2）。

2.4 Kaplan-Meier單因素生存分析 對147例NSCLC患者進(jìn)行單因素Kaplan-Meier分析，結(jié)果顯示：年齡＜58歲組、58歲-68歲組及＞68歲組之間生存率存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P=0.008），各組之間生存率亦存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（年齡＜58歲組 vs 58歲-68歲組，P=0.015；58歲-68歲組 vs ＞68歲組，P=0.036）；腫瘤直徑≤3 cm組、3.1 cm-5 cm之間生存率存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P=0.005）；清掃上縱隔淋巴結(jié)≥2站者預(yù)后明顯預(yù)后優(yōu)于＜2站者（P=0.006）。而生存率與性別、臟層胸膜侵犯、病理類型、腫瘤分化程度、淋巴結(jié)清掃數(shù)、縱隔淋巴結(jié)清掃數(shù)等無相關(guān)性（表3，圖2）。

2.5 上縱隔淋巴結(jié)清掃對預(yù)后的影響 采用單因素Kaplan-Meier單因素生存分析上縱隔淋巴結(jié)清掃對于Ib期上葉NSCLC預(yù)后的影響，結(jié)果顯示：對于右肺上葉NSCLC，常規(guī)手術(shù)可以清掃范圍內(nèi)的右上縱隔淋巴結(jié)（#2，#3，#4組）中，#4組淋巴結(jié)對患者預(yù)后的影響存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.021）；對于左肺上葉NSCLC，常規(guī)手術(shù)可以清掃范圍內(nèi)的左上縱隔淋巴結(jié)（#4L，#5，#6組）中，#5組淋巴結(jié)對患者預(yù)后的影響存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.024）（表4）。

3 討論

目前，Ib期NSCLC患者的治療仍以手術(shù)為主，基本方式為肺癌（全肺）切除術(shù)+淋巴結(jié)清掃術(shù)，但是淋巴結(jié)清掃范圍依然存在較大爭議，特別是對于上葉NSCLC。雖然研究證實(shí)上葉NSCLC發(fā)生縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的概率高于中、下葉NSCLC，但是其縱隔淋巴結(jié)的轉(zhuǎn)移往往局限于上縱隔區(qū)域淋巴結(jié)，而中、下葉NSCLC則易出現(xiàn)上、下縱隔跳躍式淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移[1,4,5]。因此，根據(jù)上葉肺癌轉(zhuǎn)移特點(diǎn)，結(jié)合Ib期上葉NSCLC預(yù)后因素的研究，有助于早期肺癌適宜淋巴結(jié)清掃方式的選擇。

表 1 147例入組患者臨床特征Tab 1 Characteristics of 147 patients with stage Ib upper lobe non-small cell lung cancer

圖 1 兩組間患者Kaplan-Meier累積生存時間曲線分析。Fig 1 Kaplan-Meier cumulative survival time curves according to pulmonary location: right upper lobe group vs left upper lobe group.

表 2 影響Ib期上葉肺癌生存率的預(yù)后因素（Cox回歸分析）Tab 2 Prognostic factors for patients with stage Ib upper lobe NSCLC (Cox regression model)

圖 2 Kaplan-Meier累積生存時間曲線分析Tab 2 Kaplan-Meier cumulative survival time curves. A: According to age; B: According to tumor size; C: According to Number of removed SMLNS.

年齡因素一直是影響肺癌（特別是早期肺癌）預(yù)后的爭議性問題。Mery等[6]通過控制性別、病理類型、病理分期及手術(shù)類型等因素，揭示年齡是影響I期-II期NSCLC患者生存率的重用預(yù)后因素。Agarwal等[7]亦證實(shí)在I期-II期NSCLC患者中，死亡率隨年齡的增加而呈現(xiàn)急劇升高趨勢（年齡每增加1歲，HR將增高近6%），因此認(rèn)為年齡是生存率的重要預(yù)測指標(biāo)。本研究結(jié)果亦提示年齡是影響Ib期上葉NSCLC患者生存率的重要影響因素之一：年齡每增加1歲，其HR將增高近7.5%。但也有學(xué)者認(rèn)為年齡并非影響早期肺癌生存率的重要預(yù)后因素[8]。特別是對于老年患者而言，單獨(dú)以年齡因素來評估預(yù)后并不科學(xué)。老年患者除了要面臨腫瘤相關(guān)性因素的威脅外，還需面臨合并癥及臟器功能受損等非腫瘤相關(guān)性因素的影響。荷蘭一項(xiàng)針對43,111例癌癥患者診斷時合并癥發(fā)生率的研究發(fā)現(xiàn)，65歲以上的癌癥患者，診斷時伴有一項(xiàng)嚴(yán)重合并癥的為64歲以下的1.4倍，最常見的合并癥為心血管疾患。70歲以上的NSCLC術(shù)后死亡率（11%）遠(yuǎn)高于低齡的患者（2%, P＜0.01），心血管和血栓性事件也多見于70歲以上的肺癌患者[9]。

表 3 Ib期上葉NSCLC Kaplan-Meier單因素分析Tab 3 Univariate analyses of prognostic factors of stage Ib upper lobe non-small cell lung cancer (NSCLC)

與年齡因素存在爭議不同，腫瘤直徑一直被認(rèn)為是影響肺癌患者預(yù)后的重要因素。特別是對于I期NSCLC，腫瘤直徑對于預(yù)后影響的研究一直在進(jìn)行。Okada等[10]通過對1,465例完全性手術(shù)切除的NSCLC患者分析發(fā)現(xiàn)，對于I期肺癌，病灶大小是影響其預(yù)后的獨(dú)立因素。Christian等[11]通過回顧性地研究548例完全性切除的I期NSCLC患者報(bào)道：腫瘤直徑2 cm和5 cm是兩個危險(xiǎn)閾值，腫瘤直徑一旦達(dá)到以上閾值，其死亡風(fēng)險(xiǎn)比相應(yīng)增加58%及118%。2009年第7版肺癌分期標(biāo)準(zhǔn)中，T2被細(xì)分為T2a和T2b，直徑＞7 cm者劃歸為T3，而僅T2aN0M0被列為Ib期，T2bN0M0及T3N0M0則分別為IIa期、IIb期[12]，凸顯腫瘤直徑是衡量NSCLC的獨(dú)立因素之一。本研究結(jié)果顯示，對于Ib期上葉NSCLC患者，腫瘤直徑是影響其預(yù)后的獨(dú)立因素之一：腫瘤直徑每增大1 cm，其HR可上升28.3%；腫瘤直徑≤3 cm組、3.1 cm-5 cm組之間生存率存在差異（P=0.005）。但也有部分學(xué)者認(rèn)為，不能簡單地將腫瘤直徑大小作為影響NSCLC預(yù)后的獨(dú)立指標(biāo)，而應(yīng)與病理類型相結(jié)合。Lin等[13]認(rèn)為對于腺癌而言，應(yīng)將2.5 cm設(shè)為早期NSCLC的臨界值，而對于鱗癌則可放寬至4 cm。

表 4 上縱隔淋巴結(jié)清掃對Ib期上葉NSCLC預(yù)后的分析Tab 4 Univariate analyses according to removed superior mediastinal lymph node station

近年來，對于Ib期NSCLC患者是否應(yīng)行系統(tǒng)性淋巴結(jié)清掃一直存在著爭議。吳一龍等[14]通過前瞻性研究報(bào)道：對于I期NSCLC，系統(tǒng)性淋巴結(jié)清掃可更徹底地清除腫瘤細(xì)胞，降低術(shù)后復(fù)發(fā)及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的幾率。而Izbicki等[15]的研究則認(rèn)為對于處于N0狀態(tài)的患者，系統(tǒng)性淋巴結(jié)清掃并不能提高患者的生存率。Ishiguro等[16]通過臨床回顧性研究報(bào)道，對于臨床病理分期為I期的NSCLC患者，術(shù)中行肺葉特異性系統(tǒng)淋巴結(jié)清掃，其5年生存率與系統(tǒng)性淋巴結(jié)清掃組相比無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。本研究的結(jié)果提示，淋巴結(jié)清掃數(shù)及縱隔淋巴結(jié)清掃數(shù)對于Ib期上葉NSCLC患者的預(yù)后無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。上縱隔淋巴結(jié)清掃站數(shù)是影響Ib期上葉NSCLC患者預(yù)后的重要因素，且上縱隔淋巴結(jié)清掃≥2站者預(yù)后明顯優(yōu)于清掃上縱隔淋巴結(jié)＜2站者（P=0.006）。此結(jié)果可能與上葉肺癌傾向于發(fā)生上縱隔區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，且較少發(fā)生非區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移有關(guān)。進(jìn)一步的研究提示，對于右肺而言，術(shù)中是否切除#4R組淋巴結(jié)是影響預(yù)后的重要因素（P=0.021）；對于左肺，是否切除#5組淋巴結(jié)是影響預(yù)后的重要因素（P=0.024）。此結(jié)果提示：①部分Ib期上葉NSCLC患者上縱隔淋巴結(jié)可能已存在跳躍性微轉(zhuǎn)移，但是由于現(xiàn)有病理學(xué)檢測方法的局限性，無法對其正確地檢測。而隨著分子生物學(xué)技術(shù)的發(fā)展，目前已有學(xué)者提出通過檢測基因組或分子標(biāo)志物，從而進(jìn)一步提高病理診斷的準(zhǔn)確性[17,18]；②根據(jù)上葉肺癌轉(zhuǎn)移的特點(diǎn)，#4R組及#5組淋巴結(jié)作為右/左肺上葉的前哨淋巴結(jié)，發(fā)生跳躍性微轉(zhuǎn)移的可能性較大。這或許可以解釋為何清掃以上兩站淋巴結(jié)可改善Ib期右/左肺上葉NSCLC患者的預(yù)后。除此之外，Masashi等[19]認(rèn)為由于#3R組及#6組淋巴結(jié)亦是轉(zhuǎn)移高發(fā)區(qū)，故右肺上葉NSCLC在清掃#4組淋巴結(jié)的同時，應(yīng)清掃#3組淋巴結(jié)；而左肺上葉NSCLC，清掃#5組淋巴結(jié)的同時，應(yīng)對#6組淋巴結(jié)進(jìn)行清掃。

基于本研究有限樣本的研究，對于Ib期上葉NSCLC而言，患者的年齡、腫瘤直徑及上縱隔淋巴結(jié)清掃站數(shù)是影響預(yù)后的重要因素，上葉特異性縱隔淋巴結(jié)清掃可能是一種更為高效的淋巴結(jié)清掃方式，但其范圍仍有待進(jìn)一步研究。