李 倫 王 權(quán) 田金徽 楊克虎 田宏亮 時春虎 姜 金 吳泰相 廖永健

大骨節(jié)病( Kaschin-Beck disease，KBD) 是一種地方性變形性骨關(guān)節(jié)病，為骨關(guān)節(jié)病和軟骨疾患的一個較為特殊的類型，其主要特征是青少年發(fā)育過程中軟骨內(nèi)化骨型的透明軟骨發(fā)生多發(fā)性灶狀壞死，并導(dǎo)致軟骨內(nèi)化骨障礙和繼發(fā)性骨關(guān)節(jié)病［1］，嚴(yán)重者身材矮小，關(guān)節(jié)畸形，生活能力喪失乃至殘疾。中國KBD 患病總?cè)藬?shù)約82 萬，分布于14個省( 自治區(qū))352 縣，主要集中在四川、甘肅、青海和西藏4 個省( 自治區(qū)) 。甘肅省的患病區(qū)主要分布在慶陽、平?jīng)觥㈦]南、天水、定西、臨夏和甘南的37 縣412 鄉(xiāng)( 鎮(zhèn)) ，臨床Ⅰ度以上患者超過14 萬［2］。隨著社會、經(jīng)濟的發(fā)展以及采取補碘、補硒、換糧和移民等措施，KBD 已得到有效的控制，但中國西部地區(qū)KBD 病情仍有反復(fù)［3］。

碘是人體必需的微量元素，主要通過合成甲狀腺激素( 三碘甲狀腺原氨酸和甲狀腺素) 實現(xiàn)其生理功能［4］。甲狀腺激素對骨的生長代謝和發(fā)育也起著重要作用［5］，而KBD 又主要侵犯生長發(fā)育期兒童的關(guān)節(jié)軟骨和骺板軟骨［4］。碘缺乏可引起甲狀腺激素合成減少［6］，可能與KBD的發(fā)生有關(guān)。本研究納入KBD 病區(qū)外環(huán)境碘和KBD 患兒體內(nèi)碘水平的相關(guān)對照研究，系統(tǒng)評價碘及其代謝與KBD的關(guān)系，以期為KBD 的防治提供參考。

1 方法

1.1 文獻(xiàn)納入與排除標(biāo)準(zhǔn) ①隊列研究或病例對照研究。②符合KBD 的診斷標(biāo)準(zhǔn)［7］，臨床診斷或經(jīng)X 線確認(rèn)。③研究對象為兒童。④KBD 病區(qū)與非病區(qū)間水、土壤和糧食中碘水平比較的對照研究；KBD 患兒與健康人群體內(nèi)碘和甲狀腺水平比較的對照研究；KBD 病區(qū)和非病區(qū)健康人群間體內(nèi)碘和甲狀腺水平比較的對照研究。

1.2 暴露指標(biāo) ①外環(huán)境中如水、土壤和糧食碘水平； ②體內(nèi)碘水平:血碘、尿碘、發(fā)碘、血清TT3、TT4、FT3、FT4 和TSH。

1.3 文獻(xiàn)檢索和評價 本文文獻(xiàn)檢索和評價均由李倫和王權(quán)同時獨立進(jìn)行，如遇不一致，協(xié)商解決。

1.3.1 文獻(xiàn)檢索 以主題詞與自由詞相結(jié)合的方式組織檢索式。以“( 大骨節(jié)OR 矮人病OR 算盤珠病OR Kaschin-Beck 病OR KBD) AND ( 碘OR 甲狀腺素) ”檢索中國期刊全文數(shù)據(jù)庫、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫、中文科技期刊全文數(shù)據(jù)庫、萬方數(shù)據(jù)庫； 以“( Kaschin-Beck disease OR KBD) AND ( iodide OR Thyroxine OR Triiodothyronine OR thyrotropin) ”檢索PubMed、Cochrane Library( 2012 年第1期) 、EMBASE 和ISI Web of knowledge 數(shù)據(jù)庫。檢索時間均為建庫至2013 年4 月25 日。

1.3.2 文獻(xiàn)篩選和資料提取 閱讀初檢文獻(xiàn)文題和摘要，剔除重復(fù)和明顯不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)后，對可能符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)閱讀全文。提取資料主要包括:①一般資料:題目、作者姓名、發(fā)表日期和文獻(xiàn)來源；②研究特征:研究對象的一般人口學(xué)特征、研究地點、研究時間、基線可比性、本文設(shè)定暴露指標(biāo)等。

1.3.3 文獻(xiàn)質(zhì)量評價 采用Newcastle-Ottawa Scale( NOS) 量表［8］對納入文獻(xiàn)進(jìn)行偏倚風(fēng)險的評價。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 采用RevMan 5.10 軟件進(jìn)行Meta 分析。計數(shù)資料采用相對危險度( RR) ，計量資料采用均數(shù)差( MD) 或標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差( SMD) 表示，各效應(yīng)量均以點估計值及其95%CI 表示。納入研究結(jié)果間的異質(zhì)性采用χ2檢驗。各文獻(xiàn)間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性( P≥0.05，I2≤50%) ，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行合并；存在統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性( P ＜0.05，I2＞50%) ，采用隨機效應(yīng)模型分析，嘗試進(jìn)行亞組分析或敏感性分析。

2 結(jié)果

2.1 一般情況 初步檢索獲取548 篇文獻(xiàn)，6 篇文獻(xiàn)進(jìn)入分析( 圖1) 。

圖1 納入文獻(xiàn)的篩選流程Fig 1 Flow chart of selection of the reference

6 篇文獻(xiàn)［9～14］研究場所均在中國，均為病例對照研究。研究地點:文獻(xiàn)［9］為甘肅張川、清水和袁川，文獻(xiàn)［10］為甘肅榆中，文獻(xiàn)［12］為青海興海、貴德，文獻(xiàn)［13］為黑龍江嫩江紅農(nóng)場和雙城，文獻(xiàn)［14］為甘肅天水、涇川、貴德和榆中，文獻(xiàn)［11］未具體描述縣市。測量指標(biāo)為水碘、小麥碘、尿碘、血清TT3、TT4、FT3、FT4 和TSH。但未涉及評價KBD病區(qū)和非病區(qū)土壤碘、其他糧食中碘水平、血碘和發(fā)碘的水平。4 篇文獻(xiàn)［9，10，13，14］根據(jù)X 線診斷KBD，文獻(xiàn)［11］根據(jù)臨床癥狀診斷，文獻(xiàn)［12］根據(jù)臨床癥狀和X 線診斷( 表1) 。

2.2 文獻(xiàn)質(zhì)量評價結(jié)果 6 篇文獻(xiàn)均采取了病例對照研究設(shè)計，病例和對照選取的樣本均具有代表性，且定義充分，6 篇文獻(xiàn)均未提及招募應(yīng)答情況。文獻(xiàn)［9，10］報告了基線可比性，文獻(xiàn)［11］報道基線不具可比性，余文獻(xiàn)未提及基線情況。5 篇文獻(xiàn)［9，10，12～14］提及了病例組和對照組暴露因素的確定方法( 表2) 。

表1 納入6 篇文獻(xiàn)的一般特征Tab 1 Characteristic of 6 included studies

表2 納入6 篇文獻(xiàn)的質(zhì)量評價Tab 2 The quality assessment of 6 included studies

2.3 環(huán)境中碘水平比較的Meta 分析 文獻(xiàn)［9，14］( 21份水樣) 報道了病區(qū)與非病區(qū)飲水中的碘含量，研究間具同質(zhì)性，Meta 分析顯示無顯著差異。文獻(xiàn)［14］( 39 份小麥樣本) 報道了病區(qū)與非病區(qū)小麥中的碘水平無顯著差異( 表3) 。

2.4 KBD 患兒與健康人群中碘、甲狀腺素水平比較的Meta 分析 表3 顯示，報道尿碘的3 篇文獻(xiàn)［9，12，14］具同質(zhì)性；4 篇文獻(xiàn)［9，11，13，14］報道血清TT3 和TT4 水平，文獻(xiàn)間均存在異質(zhì)性，報道血清TSH 水平的2 篇文獻(xiàn)［9，14］間存在異質(zhì)性；采用隨機效應(yīng)模型進(jìn)行合并，均顯示上述指標(biāo)在KBD 患兒和病區(qū)或非病區(qū)健康人群中的差異無統(tǒng)計學(xué)意義。

文獻(xiàn)［10，13］報道血清FT3 水平，文獻(xiàn)間存在異質(zhì)性，Meta 分析結(jié)果提示，KBD 患兒血清FT3 水平高于健康人群( SMD=1.93，95%CI:0.80 ～3.07) ，亞組分析顯示KBD 患兒血清FT3 水平高于病區(qū)健康人( SMD =1.56，95%CI:0.26 ～2. 87) 和非病區(qū)健康人( SMD = 2. 68，95% CI:2.01 ～3.35) 。文獻(xiàn)［10］結(jié)果顯示KBD 患兒血清FT4 水平顯著高于KBD 病區(qū)健康人( SMD =2.13，95%CI: 0.67 ～3.59) 。

2.5 KBD 病區(qū)和非病區(qū)健康人體中碘水平 如表3 所示，文獻(xiàn)［9］顯示KBD 病區(qū)與非病區(qū)健康人群之間的尿碘水平無顯著差異。報道血清TT3 和TT4 的4 篇文獻(xiàn)［9，11，13，14］均存在異質(zhì)性，隨機效應(yīng)模型分析顯示兩組TT3和TT4 水平差異不顯著。文獻(xiàn)［13］顯示兩組血清FT3 水平差異無統(tǒng)計學(xué)意義。文獻(xiàn)［9，14］報道兩組血清TSH 水平，文獻(xiàn)間存在異質(zhì)性，Meta 分析顯示兩組TSH 水平差異無統(tǒng)計學(xué)意義。

表3 環(huán)境中碘水平、KBD 患兒體內(nèi)碘和甲狀腺素水平的Meta 分析結(jié)果Tab 3 Meta-analysis of iodine levels in environment，levels of iodine and thyroxine in patients with KBD

3 討論

對于病因探索研究而言，隊列研究是目前較為公認(rèn)的方法，本文檢索KBD 與碘關(guān)系的相關(guān)文獻(xiàn)，未檢索到隊列研究，6 篇病例對照研究納入分析，論證病因的強度而言偏弱。同時采用NOS 量表評估文獻(xiàn)質(zhì)量結(jié)果顯示，6 篇文獻(xiàn)的研究人群或樣本具代表性，但均未提及招募應(yīng)答情況，4篇文獻(xiàn)基線不可比或未提及基線情況，1 篇文獻(xiàn)未提及暴露測定方法，故本文結(jié)論的論證強度偏低。

流行病學(xué)研究證實，在中國硒缺乏地區(qū)和碘缺乏地區(qū)是重合［15］。李強等［16］研究顯示，青海省貴德、興海地區(qū)國家KBD 監(jiān)測點水碘水平較低，提示低碘可能與KBD 的發(fā)生有關(guān)。Moreno-Reyes 等［17］提示低碘可能是KBD 的危險因素。本研究綜合6 篇文獻(xiàn)顯示，KBD 病區(qū)與非病區(qū)飲用水和小麥中碘水平差異無統(tǒng)計學(xué)意義，現(xiàn)有證據(jù)尚不能提示外環(huán)境中碘缺乏與KBD 有著必然關(guān)系。

本Meta 分析結(jié)果顯示，KBD 患兒與健康人體中尿碘、血清TT3、TT4、TSH 水平無顯著差異，但發(fā)現(xiàn)血清FT3 和血清FT4 水平高于健康人，提示KBD 患兒可能存在甲狀腺激素代謝紊亂。KBD 病因?qū)W研究組提出脫碘酶功能障礙新假說，提示KBD 的發(fā)生與脫碘酶和甲狀腺激素有關(guān)［18］，過量甲狀腺激素可直接作用于骨細(xì)胞，促進(jìn)成骨細(xì)胞與破骨細(xì)胞活性，導(dǎo)致增加骨吸收和骨轉(zhuǎn)化。由于骨形成不能代償骨吸收，最終導(dǎo)致骨量丟失［18，19］。

本Meta 分析的局限性: ①外環(huán)境中的樣本僅評估了KBD 病區(qū)和非病區(qū)水和小麥，未評估土壤和其他糧食中碘水平；②納入文獻(xiàn)外環(huán)境和人群的采樣地點還比較局限；③納入文獻(xiàn)多關(guān)注尿碘水平，而未涉及血碘和發(fā)碘水平的檢測和比較，因此尚無法評估KBD 患兒體內(nèi)碘代謝情況。

4 結(jié)論

現(xiàn)有證據(jù)顯示，外環(huán)境中碘與KBD 無明確關(guān)系，KBD患兒體內(nèi)可能存在甲狀腺激素的代謝紊亂。

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