湯傳昊 李曉燕 郭萬峰 李儉杰 秦海峰 王偉霞 曲莉莉 安娟 高紅軍 劉曉晴

以吉非替尼和厄洛替尼為代表的表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑（epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitor, EGFR-TKI）在晚期非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）個體化治療中應用廣泛。各種指南推薦的臨床適應癥涵蓋了晚期NSCLC化療失敗后的標準二、三線治療[1,2]、EGFR基因敏感突變的一線治療[3,4]以及維持治療[5,6]。對于優(yōu)勢人群，使用EGFR-TKI不但可以達到長期疾病無進展生存，總生存期也由傳統(tǒng)化療時代1年左右的時間提高到2年以上[3,4]。來自NEJ002研究的更新數(shù)據(jù)[7]顯示，EGFR基因敏感突變的晚期NSCLC患者給予吉非替尼及含鉑兩藥方案化療，中位生存期接近3年。對于這些長期生存的患者，由于前期已然接受過包括EGFR-TKI和鉑二聯(lián)化療在內的多線治療，當病情再次進展時，NCCN指南已無推薦。除了入組新藥臨床研究外，臨床醫(yī)生嘗試對那些既往EGFR-TKI獲益的患者，二次給予TKI治療，證實仍有部分患者可再次從中獲益[8-13]。一項來自日本的回顧性研究[13]顯示接受過兩次TKI治療的患者總生存期獲得明顯延長?；蛟S二次TKI治療在今后臨床中的應用將越來越廣泛。對于二次TKI的用藥選擇目前尚有爭議，部分研究者建議繼續(xù)給予原TKI治療[8,11-13]，但也有研究者認為應換用另外一種TKI[9,10]。本文是一篇回顧性研究，旨在探討既往吉非替尼治療獲益的患者，二次選擇TKI治療時究竟是繼續(xù)給予吉非替尼治療，還是換用厄洛替尼治療，哪種選擇更為合理。

1 材料與方法

1.1 病例收集 回顧2005年4月-2012年8月期間，在解放軍第三〇七醫(yī)院肺部腫瘤科就診，接受過兩次TKI治療的晚期或術后轉移復發(fā)的NSCLC患者。入選標準：①首次TKI為吉非替尼；②首次TKI療效為完全緩解（complete response, CR）、部分緩解（partial response, PR）或穩(wěn)定（stable disease, SD）；③首次TKI的PFS≥3個月；④首次TKI治療失敗以后再次接受吉非替尼或厄洛替尼治療；⑤兩次TKI間隔時間≥1個月。

1.2 治療和評價方法 吉非替尼的用法為250 mg/d，厄洛替尼用法為150 mg/d，28天為1周期，用藥1周期行首次療效評價，此后每2周期復查評估。

療效評價依據(jù)RECIST（Response Evaluation Criteria in Solid Tumors）1.0標準，無進展生存期（progression free survival, PFS）定義為自接受EGFR-TKI治療開始，至觀察到疾病進展或者發(fā)生因為任何原因死亡的時間。中位總生存期（overall survival, OS）定義為自接受EGFR-TKI治療開始至發(fā)生因為任何原因死亡的時間。二次TKI毒副反應判定參考NCI-CTC（National Cancer Institute Common Toxicity Criteria）3.0標準。

1.2 統(tǒng)計方法 SAS 9.2軟件進行統(tǒng)計分析。采用卡方檢驗或Fisher精確概率法比較有效率和疾病控制率。Kaplan-Meier法描繪生存曲線，Log-rank法檢驗不同組間差異。多因素分析采用Cox比例風險回歸模型評價不同基線特征與進展及生存預后關系。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 患者特征 共有61例符合入組條件的患者納入本研究。中位年齡57歲（33歲-77歲），病理類型均為腺癌，臨床分期均為IV期。按照二次TKI藥物選擇分組，吉非替尼組30例，厄洛替尼組31例。兩組患者年齡、性別、吸煙狀況、ECOG評分、EGFR基因檢測情況、遠處轉移器官的數(shù)目及部位，首次吉非替尼的治療時機、首次吉非替尼的緩解情況及PFS、兩次TKI的間隔時間及間隔治療等基線特征基本平衡（表1）。

2.2 二次使用EGFR-TKI療效 吉非替尼組與厄洛替尼組RR和DCR分別為10% vs 22.6%（P=0.300,6）和60% vs 74.2%（P=0.237,8）（表2）。中位OS吉非替尼組8.3個月 vs 厄洛替尼組8.5個月（P=0.140,8）（圖1）。中位PFS吉非替尼組3.0個月 vs 厄洛替尼組3.5個月（P=0.494,5）（圖2）。

表2 吉非替尼組和厄洛替尼組療效Tab 2 Tumor response in gefitinib-treated and erlotinib-treated patients

圖1 吉非替尼組與厄洛替尼組總生存曲線Fig 1 Comparison of Kaplan-Meier curves is shown for overall survival(OS) between patients treated with gefitinib and with erlotinib

圖2 吉非替尼組與厄洛替尼組無進展生存曲線Fig 2 Comparison of Kaplan-Meier curves is shown for progression free survival (PFS) between patients treated with gefitinib and with erlotinib

入組的61例患者RR為16.4%（10/61），DCR為67.2%（41/61），中位OS為8.5個月，1年生存率為36.1%，中位PFS為3.5個月。

OS相關的多因素分析提示兩次TKI間隔時間≥3個月（HR=0.262, 95%CI: 0.097-0.705, P=0.008,0）是降低死亡風險的獨立預后因子（表3）。

PFS相關的多因素分析提示首次吉非替尼PFS≥6個月（HR=0.317, 95%CI: 0.102-0.984, P=0.046,9），兩次TKI間隔時間≥3個月（HR=0.224, 95%CI: 0.071-0.713, P=0.011,3）是降低疾病進展風險的獨立預后因子（表4）。

2.3 不良反應 厄洛替尼組皮疹的發(fā)生率要高于吉非替尼組（64.51% vs 36.67%, P=0.030,1），其余發(fā)生率超過10%的不良反應，兩組均未見統(tǒng)計學差異（表5）。全組發(fā)生III度-IV度不良反應僅3例，其中皮疹2例，咯血1例，均發(fā)生在厄洛替尼組，給予厄洛替尼減量及對癥治療后癥狀緩解。

3 討論

二次給予EGFR-TKI治療已經為越來越多的臨床醫(yī)生關注和實踐，近年來亦有多篇個案和小樣本回顧性研究報道。對于二次TKI藥物的選擇問題，目前還存有一定的爭議，究竟是繼續(xù)選擇原TKI治療還是換用另外一種TKI，尚缺乏循證醫(yī)學證據(jù)。

繼續(xù)選擇原TKI治療的前提是必須從首次TKI治療中明顯獲益，經過1個化療“間歇期”，有部分患者可重新恢復對EGFR-TKI的敏感性。一項單臂、開放、前瞻性的II期臨床研究[12]，23例IV期NSCLC患者首次接受吉非替尼治療有效或穩(wěn)定的患者，PFS≥3個月，進展后至少接受一種細胞毒藥物化療，再次進展后仍給予吉非替尼治療，RR為21.7%（5例），DCR為65.2%（13例），中位TTP為103天，中位OS為343天。

表3 OS多因素分析Tab 3 Multivariate analysis of overall survival

一種TKI治療失敗后換用另外一種TKI多見于吉非替尼失敗后換用厄洛替尼。同樣作為小分子酪氨酸激酶抑制劑，兩種藥物有相近的分子結構和作用機理。但在常規(guī)推薦濃度下，厄洛替尼的血藥濃度和生物學活性要高于吉非替尼，并且基礎研究[10]提示，提高TKI的藥物濃度有可能克服繼發(fā)耐藥。Kaira等[9]對11組研究共106例吉非替尼失敗后厄洛替尼治療的患者進行匯總分析，厄洛替尼治療的PR、SD、DCR分別為9.9%、18.9%和28.8%。鑒于匯總的病例中有相當數(shù)量的患者既往吉非替尼未獲益，或吉非替尼治療失敗后立即更換為厄洛替尼治療，從而影響了二次TKI的療效數(shù)據(jù)，因此作者沒有把這種換藥模式作為推薦。但依據(jù)優(yōu)勢人群分析，既往吉非替尼療效部分緩解或穩(wěn)定，PFS≥6個月，吉非替尼失敗后停藥時間超過3個月接受厄洛替尼治療獲益明顯。

表4 PFS多因素分析Tab 4 Multivariate analysis of progression-free survival

在本研究中，我們篩選既往吉非替尼治療明顯獲益的晚期NSCLC患者，療效CR、PR或SD，PFS≥3個月。且均是吉非替尼治療失敗，間隔一段時間后，再接受二次TKI治療。在患者基線條件基本均衡的情況下，將原藥組與換藥組各自療效進行對比分析。結果顯示：厄洛替尼組的RR和DCR略高于吉非替尼組，22.6% vs 10%和74.2%vs 60%，但未達統(tǒng)計學差異。兩組的中位PFS和中位OS數(shù)據(jù)相近，同樣未見統(tǒng)計學差異。多因素分析的結果與以往報道一致，首次TKI的PFS≥6個月和兩次TKI間隔時間≥3個月是二次TKI治療獲益的優(yōu)勢人群。因此我們認為，二次TKI能否獲益關鍵在于首次TKI的療效和足夠長的停藥時間，而可能與選擇何種TKI藥物無關，當然這一結論尚需前瞻性研究進一步驗證。

表5 吉非替尼組和厄洛替尼組不良反應Tab 5 Adverse effects in gefitinib-treated and erlotinib-treated patients

對于EGFR-TKI獲得性耐藥的機理目前已有一定共識：約50%為T790M二次突變；20%為c-MET基因擴增，還有約30%的其它已知和不明分子機制[14,15]。而二次TKI獲益的機理目前尚不十分明確。有研究者通過重復活檢實時檢測發(fā)現(xiàn)，EGFR敏感突變患者，TKI獲得性耐藥給予化療等其它專科治療，一段時間之后，敏感突變可再次出現(xiàn)[16]。另有研究者認為，患者再次對TKI治療產生反應可能與腫瘤異質性相關，初次對靶向藥物治療發(fā)生反應后，可能有小部分EGFR-TKI依賴性腫瘤細胞殘留，隨時間推移，腫瘤可能重新被這些細胞占據(jù)而再次出現(xiàn)TKI獲益[17]。無論是腫瘤細胞通路自身調節(jié)的結果還是腫瘤異質性的原因，都為二次選擇TKI治療的可行性提供了理論依據(jù)。這其中一個重要的前提就是首次TKI耐藥后停藥時間需盡量長，多篇文獻建議兩次TKI間隔時間應≥3個月。本文也再次證實，間隔時間≥3個月不但降低了進展風險而且還是生存獲益的獨立預后因素。

二次使用EGFR-TKI的不良反應與既往多個II期和III期EGFR-TKI相關的臨床研究報道相似，最常見的依然是皮疹和腹瀉，多為I度-II度。其中厄洛替尼組皮疹的發(fā)生率要高于吉非替尼組。

本文是一項回顧性研究，首次就既往吉非替尼治療獲益的患者二次TKI治療的用藥選擇進行探討。結論提示，無論繼續(xù)選擇吉非替尼還是換用厄洛替尼均可獲益，首次吉非替尼PFS≥6個月、兩次TKI間隔時間≥3個月是獨立的預后因子。我們期待更多的大樣本前瞻性研究，以期更合理的選擇二次TKI治療的用藥，確定優(yōu)勢人群和最佳治療時機，從而達到獲取更長生存期的目的。