石松菁 林興盛

小劑量鋒克松對(duì)老年患者真菌性血流感染的療效與腎毒性的觀察

石松菁 林興盛

目的 探討小劑量鋒克松的有效性與安全性。方法 比較小劑量鋒克松治療組與常規(guī)劑量治療組患者的熱退時(shí)間、有效例數(shù)、腎功能損害例數(shù)、治療前后肌酐清除率變化, 并進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。結(jié)果 兩組治療有效率無(wú)明顯差別(P=0.632)。而小劑量組腎功能損害明顯較常規(guī)組少(1/27 VS 11/19) (P＜0.01)。小劑量組治療前后比較, 肌酐清除率無(wú)明顯變化(P＞0.05)；常規(guī)劑量組治療后腎肌酐清除率明顯下降, 治療前后比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.01)。小劑量組平均熱退時(shí)間為6.6 d, 稍長(zhǎng)于常規(guī)劑量組的平均5.9 d(P=0.042)。結(jié)論 小劑量鋒克松治療老年患者真菌性血流感染療效肯定, 腎臟的毒副作用明顯較少。

兩性霉素B；脂質(zhì)體；鋒克松；療效；副作用；肌酐清除率

鋒克松是國(guó)產(chǎn)的兩性霉素B脂質(zhì)體。兩性霉素B是治療深部真菌病最有效的藥物之一［1］, 但由于其毒性大不良反應(yīng)多, 臨床使用受到限制。兩性霉素B脂質(zhì)體副作用明顯減少, 但在常規(guī)1~3 mg/kg體重劑量的兩性霉素B脂質(zhì)體臨床治療中, 仍發(fā)現(xiàn)不少老年患者出現(xiàn)腎功能損害的毒副作用。由于擔(dān)心出現(xiàn)副作用, 在2010年7月, 作者用小劑量鋒克松(30~40 mg/d)治療2例老年患者真菌性血流感染, 取得很好效果, 受此鼓舞之下, 也為了減少兩性霉素B脂質(zhì)體對(duì)老年患者的毒副作用, 此后采用小劑量?jī)尚悦顾谺脂質(zhì)體(鋒克松)治療老年患者真菌性血流感染, 均取得理想效果, 而且很少出現(xiàn)腎功能損害, 現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2010年7月~2012年12月收治于本院重癥內(nèi)科的真菌性血流感染的老年患者27例, 給予小劑量鋒克松抗真菌治療。觀察這些患者的熱退時(shí)間、治療有效例數(shù),以及治療前與治療后血肌酐值, 計(jì)算治療前后血肌酐清除率。并通過(guò)回顧分析, 與2006年1月~2010年6月間常規(guī)劑量使用鋒克松治療深部真菌感染且病歷資料完整的19例老年患者對(duì)比。兩組患者一般資料比較見(jiàn)表1。

這些患者均經(jīng)血培養(yǎng)明確診斷為真菌性血流感染, 且符合下列入選條件:年齡≥65歲；沒(méi)有使用鋒克松的禁忌證,既往以及入院時(shí)沒(méi)有腎功能不全。排除病例:①由于合并細(xì)菌感染而使病情加重的患者。②不是由于鋒克松的毒副作用而退出治療的患者。③病歷資料不完整的患者。

表1 兩組患者一般資料的比較

1.2 治療方法 小劑量組給予0.6~0.8 mg/(kg·d)鋒克松治療, 常規(guī)劑量組鋒克松治療劑量為1~3 mg/(kg·d)。

1.3 療效與腎功能損害副作用的觀察 ⑴療效觀察:①觀察兩組患者經(jīng)鋒克松治療后熱退時(shí)間。②兩組患者的有效例數(shù)。有效是指發(fā)熱等感染癥狀消失, PCT、CRP、白細(xì)胞等炎癥指標(biāo)明顯改善或降致正常。⑵腎功能損害副作用觀察:①觀察兩組患者治療前及治療后血Cr值, 比較治療前、后血肌酐清除率的變化。②當(dāng)血Cr升高超過(guò)正常值高限時(shí)定義為腎功能不全, 比較兩組患者腎功能不全例數(shù)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 兩組患者熱退時(shí)間的比較采用t檢驗(yàn)；兩組患者有效例數(shù)、腎功能不全例數(shù)的比較采用Fisher, s確切概率法；同一組治療前、后血肌酐清除率的變化的比較采用配對(duì)t檢驗(yàn), P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

表2 兩組患者熱退時(shí)間、有效例數(shù)、腎功能不全例數(shù)的比較

表3 兩組患者治療前、后肌酐清除率的比較(x-±s)

2 結(jié)果

小劑量鋒克松治療組和常規(guī)劑量組相比, 治療的有效率無(wú)明顯差別(P=0.632)。小劑量組腎功能損害的副作用明顯較常規(guī)組少, 小劑量組腎功能損害僅為1/27, 而常規(guī)劑量組腎功能損害達(dá)11/19, 兩者比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.01)。從治療前、后肌酐清除率的變化上看, 小劑量組對(duì)肌酐清除率幾乎沒(méi)有影響, 治療前后比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；而常規(guī)劑量組在治療后出現(xiàn)腎肌酐清除率明顯下降, 治療前后比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.01)。小劑量組平均熱退時(shí)間為6.6 d, 稍長(zhǎng)于常規(guī)劑量組的平均5.9 d, 且兩者比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.042)。(見(jiàn)表2、表3)

3 討論

兩性霉素B是多烯類抗生素, 是治療全身性真菌病最有效的抗真菌藥。它通過(guò)與真菌細(xì)胞膜上的固醇(主要為麥角固醇)結(jié)合, 造成膜通透性改變胞內(nèi)容物流出而使真菌細(xì)胞死亡, 兩性霉素B也能結(jié)合哺乳動(dòng)物細(xì)胞膜中的固醇(主要為膽固醇), 這可能是其對(duì)動(dòng)物和人類有毒性的原因。兩性霉素B副作用主要有:①靜脈使用過(guò)程中出現(xiàn)寒顫、高熱、嚴(yán)重頭痛、血壓下降, 眩暈等。②腎功能損害, 尿中可出現(xiàn)紅細(xì)胞、白細(xì)胞、蛋白和管型、血尿素氮和肌酐增高、肌酐清除率降低, 也可引起腎小管性酸中毒。③血液系統(tǒng)毒性有正常紅細(xì)胞性貧血, 偶可有白細(xì)胞或血小板減少。④心血管系統(tǒng)反應(yīng),如靜脈滴注過(guò)快時(shí)可引起心室顫動(dòng)或心臟驟停, 其所致的電解質(zhì)紊亂亦可導(dǎo)致心律失常的發(fā)生。⑤神經(jīng)系統(tǒng)毒性反應(yīng), 鞘內(nèi)注射本品引起嚴(yán)重頭痛、發(fā)熱、嘔吐、領(lǐng)項(xiàng)強(qiáng)直、下肢疼痛及尿潴留等, 嚴(yán)重者可發(fā)生下肢截癱等。⑥過(guò)敏性休克、皮疹等變態(tài)反應(yīng)等。

脂質(zhì)體是由脂質(zhì)雙分子層組成的內(nèi)部為水相的閉合囊泡,易于在生物體內(nèi)降解、無(wú)毒性、無(wú)免疫原性等特點(diǎn)。脂質(zhì)體通過(guò)將抗菌藥包到脂質(zhì)載體中, 能提高輸送到感染細(xì)胞內(nèi)的藥量, 并且通過(guò)改變藥物在體內(nèi)的分布而降低藥物毒性［2,3］。鋒克松作為兩性霉素B脂質(zhì)體, 本文觀察的兩組患者, 均沒(méi)有在使用過(guò)程中出現(xiàn)寒顫、高熱、嚴(yán)重頭痛、血壓下降、皮疹、過(guò)敏性休克、心室顫動(dòng)或心臟驟停副作用, 提示脂質(zhì)體制劑明顯減少了兩性霉素B的毒副作用。但常規(guī)劑量使用鋒克松, 仍有明顯的腎功能損害, 從本文表2、表3中可以看出, 常規(guī)劑量可使腎功能不全的發(fā)生率達(dá)11/19, 并且使患者的肌酐清除率明顯下降。而使用小劑量鋒克松, 不但明顯減少了腎臟的毒副作用, 而且療效肯定, 分析其原因可能為:①與脂質(zhì)體制劑的靶向分布作用, 使感染灶內(nèi)兩性霉素B濃度富集達(dá)到殺菌濃度有關(guān)。② 由于用量減少, 減少了其在腎臟內(nèi)的分布濃度, 從而使腎臟的毒副作用明顯減少。

本文研究表明, 對(duì)于老年患者真菌性血流感染, 小劑量鋒克松［0.6~0.8 mg/(kg·d)］療效肯定, 而且明顯減少了其腎臟的毒副作用, 值得進(jìn)一步研究和推廣。

［1］ 石建萍,張宏.脂質(zhì)體兩性霉素B的臨床應(yīng)用進(jìn)展.中國(guó)真菌學(xué)雜志, 2006, l(6):362-365.

［2］ 黃義昆.脂質(zhì)體作為藥物載體研究進(jìn)展.中國(guó)藥師, 2005, 8(7):549-550.

［3］ Ng AW,Wasan KM,Lopez-Berestein G.Development of lipesomal polyene antibiotics:an historical perspective.Pharm Sci, 2003, 6(1):67-83.

350001 福建省立醫(yī)院重癥內(nèi)科