楊海平 胡 萌 趙小強(qiáng) 閆 巖 阮林海

河南科技大學(xué)第一附屬醫(yī)院血液科，河南洛陽 471003

全血細(xì)胞減少性急性髓性白血病，由于發(fā)病時(shí)外周血白細(xì)胞減少，甚至粒細(xì)胞缺乏，多存在感染并發(fā)癥，易出現(xiàn)重度骨髓抑制。標(biāo)準(zhǔn)劑量化療耐受性差，并發(fā)癥多，緩解率低，治療難度大。因此，合理減低化療劑量，延長治療時(shí)間，提高緩解率成為此類白血病治療的研究方向。根據(jù)細(xì)胞周期理論，各種化療藥物主要是殺滅細(xì)胞增殖狀態(tài)的白血病細(xì)胞，對G0期細(xì)胞殺傷甚少，也是化療耐藥及復(fù)發(fā)的根本原因之一。粒細(xì)胞集落刺激因子（G-CSF）可促使G0期白血病細(xì)胞進(jìn)入增殖周期，使S期細(xì)胞數(shù)量相對增加，從而增加周期特異性化療藥物阿糖胞苷（Ara-C）的細(xì)胞毒作用，提高化療療效。本研究應(yīng)用CTG方案進(jìn)行初始誘導(dǎo)緩解治療全血細(xì)胞減少性急性髓性白血病，療效確切，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇河南科技大學(xué)第一附屬醫(yī)院血液內(nèi)科2007年1月～2012年6月住院患者75例，男41例，女34例；年齡6～75歲，中位年齡40歲。所有患者均經(jīng)骨髓細(xì)胞學(xué)、免疫組織化學(xué)染色、免疫表型分析、染色體及融合基因檢查確診，符合文獻(xiàn)[1]診斷標(biāo)準(zhǔn)。根據(jù)FAB及MIC分型診斷：M03例，M110例，M235例，M411例，M512例，M64例，本研究未納入急性早幼粒細(xì)胞白血病。發(fā)病時(shí)合并感染65例，其中，肺部感染20例，敗血癥15例，肛周膿腫6例，腸道感染15例，其他感染灶不明發(fā)熱9例。所有患者治療前白細(xì)胞（0.6～3.8）×109/L，中位數(shù) 2.3×109/L，骨髓象增生活躍60例，增生低下15例，原始細(xì)胞比例為25%～83%。根據(jù)治療方法的不同分為治療組35例和對照組40例，兩組的性別、年齡、分型、合并疾病狀況與實(shí)驗(yàn)室診斷等指標(biāo)對比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。

1.2 治療方法

治療組35例患者應(yīng)用CTG方案治療，選擇吡柔比星（THP）（國藥準(zhǔn)字H20045983，浙江海正藥業(yè)股份有限公司）10 mg/m2靜脈滴注，每日1次，第1～8天使用；Ara-C （國藥準(zhǔn)字H20054695，浙江海正藥業(yè)股份有限公司）10 mg/m2，第 1～14天使用，每12小時(shí)進(jìn)行皮下注射；G-CSF（國藥準(zhǔn)字S20030048東恒醫(yī)藥有限公司）100～200 μg/m2靜脈滴注，化療前1 d開始，共14 d。

對照組40例應(yīng)用DA方案進(jìn)行治療，采用柔紅霉素（DNR）（國藥準(zhǔn)字H3302092浙江海正藥業(yè)股份有限公司）40 mg/m2，靜脈滴注，第 1～3天使用；Ara-C 100 mg/m2，每 12小時(shí)進(jìn)行靜脈滴注，第1～7天使用，14 d為1個(gè)周期。兩組都在治療后3個(gè)月進(jìn)行療效觀察。

治療組在白細(xì)胞>20×109/L時(shí)停用G-CSF，化療藥繼續(xù)應(yīng)用；兩組都在第14天復(fù)查骨髓象，如增生活躍繼續(xù)阿糖胞苷應(yīng)用至3～4周再次復(fù)查骨髓象，完全緩解或Ⅳ度骨髓抑制時(shí)停止治療。

1.3 支持治療

入住普通病房，病房每日紫外線消毒0.5 h，常規(guī)給予格拉司瓊止吐，水化、堿化，漱口水漱口，通便，高錳酸鉀溶液坐浴，預(yù)防口腔及肛周感染。有感染癥狀或體溫升高時(shí)立即送檢相關(guān)分泌物培養(yǎng)和血培養(yǎng)，并同時(shí)給予足量廣譜有效抗生素控制感染。用廣譜抗生素3～5 d體溫不降或上升者，給予抗真菌藥。血紅蛋白低于60 g/L或血小板低于20×109/L時(shí)，輸注紅細(xì)胞懸液和單采血小板支持治療。

1.4 療效評價(jià)

化療后的結(jié)果分為完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、無效（NR），CR+PR為有效，具體評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)參照文獻(xiàn)[1]。骨髓抑制分度參照WHO抗癌藥物毒性反應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)判定，分為0～Ⅳ度[2]。開始誘導(dǎo)治療8周內(nèi)死亡屬于早期死亡。

1.5 統(tǒng)計(jì)方法

采用SAS 9.0軟件進(jìn)行分析，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，計(jì)量資料采用t檢驗(yàn)，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組治療效果的比較

治療組有效率為85.7%，對照組有效率為62.0%，兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）（表 1）。

表1 治療組和對照組療效評價(jià)（＊P＜0.05）

2.2 兩組不良反應(yīng)的比較

主要的不良反應(yīng)為骨髓抑制（表2），治療組白細(xì)胞最低值高，粒細(xì)胞缺乏恢復(fù)時(shí)間短，血小板恢復(fù)時(shí)間短，輸注血小板量少，兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；其他不良反應(yīng)包括肝功能異常、口腔炎、腎功能異常、胃腸道反應(yīng)、脫發(fā)、ECG異常、口腔潰瘍等，因發(fā)生例數(shù)少，未進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)比較。

表2 治療組和對照組骨髓抑制情況的比較（±s）

表2 治療組和對照組骨髓抑制情況的比較（±s）

與對照組比較，*P＜0.05

組別 n 白細(xì)胞最低值（×109/L）粒缺恢復(fù)時(shí)間（d）血小板恢復(fù)時(shí)間（d）輸注血小板量（機(jī)采單位）治療組對照組35 40 0.48±0.12*0.26±0.15 7.23±1.25*10.28±1.84 11.06±1.11*14.07±1.69 3.67±0.38*5.41±0.76

3 討論

如果白血病新發(fā)時(shí)全血細(xì)胞減少甚至急性粒細(xì)胞缺乏，標(biāo)準(zhǔn)劑量化療可導(dǎo)致短時(shí)間外周血粒細(xì)胞迅速減少，增加感染機(jī)會，導(dǎo)致治療費(fèi)用和風(fēng)險(xiǎn)增加。體外藥物試驗(yàn)證明G-CSF能有效增強(qiáng)小劑量Ara-C對髓性白血病細(xì)胞的誘導(dǎo)凋亡作用[3]；G-CSF聯(lián)合小劑量Ara-C能夠誘導(dǎo)體外髓性白血病細(xì)胞的分化作用[4]。在化療前應(yīng)用G-CSF，將處于G0期的白血病細(xì)胞動員至細(xì)胞增殖周期，提高化療的敏感性，顯著提高了化療效果，同時(shí)G-CSF也刺激骨髓殘存正常粒系祖細(xì)胞增殖，借以增加正常粒系恢復(fù)，降低了治療風(fēng)險(xiǎn)；日本學(xué)者Yamada等[5]于1995年首先應(yīng)用預(yù)激方案（G-CSF+Ara-C+ACR）治療難治復(fù)發(fā)性急性髓性白血病，CR率達(dá)83.0%；國內(nèi)亦有多篇文獻(xiàn)報(bào)道證實(shí)了該方案的確切療效。

THP為半合成的蒽環(huán)類抗腫瘤抗生素，藥理機(jī)制與阿霉素相近，結(jié)構(gòu)上以吡喃環(huán)替代了阿霉素（ADM）氨基糖苷4′位上的羥基，其作用機(jī)制主要是快速進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，直接嵌入DNA分子，抑制DNA聚合酶，阻礙DNA的復(fù)制與轉(zhuǎn)錄，對G2期細(xì)胞作用最強(qiáng)，且與其他蒽環(huán)類化療藥無交叉耐藥，具有很強(qiáng)的抗腫瘤活性和廣泛的抗癌譜[6-8]。THP聯(lián)合化療方案已用于多種實(shí)體瘤及血液腫瘤的治療，取得了較好療效。一項(xiàng)前瞻、開放、隨機(jī)、多中心臨床研究表明，TA方案與DA方案治療初治急性髓性白血病患者的療效相當(dāng)，但對于急性髓性白血病M2亞型，TA顯示出了較好的療效，而不良反應(yīng)兩組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[9]。筆者嘗試以小劑量THP、Ara-C聯(lián)合G-CSF組成CTG預(yù)激方案，作為全血細(xì)胞減少的急性髓性白血病的初治誘導(dǎo)緩解方案，與傳統(tǒng)的DA方案相比，有效率和完全緩解率明顯提高，骨髓抑制程度和時(shí)間縮短，血小板恢復(fù)時(shí)間短，感染和出血并發(fā)癥少，具有明顯的臨床效果，值得臨床推廣應(yīng)用，但該方案是否能提高總生存期和無事件生存率，有待更長期隨訪和更大樣本的觀察評價(jià)。

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