蔡立英/編譯

X生物技術(shù)公司生產(chǎn)一種能降低心血管疾病發(fā)病率的單克隆抗體

●治療高血壓和高膽固醇的標準藥物還有遺留問題。但是，新藥為高?；颊邘砹讼Ｍ?/p>

從街上的廣告牌到電視屏幕再到各種雜志，在美國，你隨處可見治療高血壓和高膽固醇的藥物。所有這些藥物占據(jù)了750億美元的全球市場份額。而且，他汀類藥物上市才短短20年，就已成為地球上最暢銷的藥物。然而，研究者已經(jīng)提出了質(zhì)疑，在一個人得心臟病之前為其開出降膽固醇和降血壓的藥物是否有效，而且關(guān)于藥物副作用的問題也使人不得安寧。同時，使用新方法治療這些疾病的新藥也正在研發(fā)中。

據(jù)世界衛(wèi)生組織(WHO)估計，全世界有1/3的成年人血壓偏高，死于中風(fēng)和心臟病的人中大約有一半是由高血壓引起的。美國醫(yī)療保健系統(tǒng)每年耗費1.31億美元用于治療高血壓。高血壓還是引發(fā)心血管疾病的主要原因，而心血管疾病是美國人健康的第一大殺手。

藥物可以通過多種方式降血壓：利尿劑能把鹽分和水分從血液中擠出去；β-受體阻斷劑能減慢心率、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶（ACE）抑制劑能減緩身體中血管緊縮素的產(chǎn)生，從而放松血管、降低血壓；鈣通道阻滯劑能阻滯鈣進入心臟和動脈的平滑肌細胞，軟化心臟的收縮，平緩血液的流動。

一些研究者期望能支撐起我們對血壓在人體中是如何作用的基本理解。“血壓是一個很復(fù)雜的系統(tǒng)，”溫哥華英屬哥倫比亞大學(xué)的一位臨床藥理學(xué)家詹姆斯·懷特 （James Wright）說，“當(dāng)藥物發(fā)揮作用降低血壓時，我們還在思忖血壓能低到多少，藥物會對血壓的峰值和波谷產(chǎn)生怎樣的影響。”

懷特說研究者需要弄明白抗高血壓的藥物是通過降低心跳過程中的最高血壓 （心臟收縮壓）還是最低血壓（心臟舒張壓），抑或是收縮壓和舒張壓的差值（脈壓）來發(fā)揮作用的，以及是否涉及其他因素，比如血壓的易變性，也尚不可知。懷特正在研究不同種類的抗高血壓藥物，評估其對不同種類血壓的影響。同樣，法國里昂的晚期病人收容所的一位醫(yī)生弗朗索瓦·蓋菲耶（Francois Gueyffier）也建議對上了年紀的人的血壓重新評估，因為血壓遠比人們一開始認為的更加易變。

藥物動向

制藥公司正在尋找解決基本問題的途徑。單克隆抗體也許最為人熟知的是治療關(guān)節(jié)炎，但是現(xiàn)在也被用于治療心血管疾病。X生物技術(shù)公司是一家位于美國得克薩斯州奧斯汀的制藥公司，正使用單克隆抗體治療血管再狹窄——心瓣手術(shù)后的血管再次變窄——以及一般的血管疾病。

單克隆抗體是治療這種疾病的一種新方法，得州休斯敦衛(wèi)理公會教徒醫(yī)院的心血管外科醫(yī)生侯薩姆·埃爾-賽義德（Hosam El-Sayed）說，他與X生物技術(shù)公司合作過。2012年秋，X生物技術(shù)公司完成了新藥MABp1的第二期試驗，這種藥物能抑制白細胞介素-1α的活性，防止與心臟病有關(guān)的炎癥。X生物技術(shù)公司公布了42位患者的臨床試驗結(jié)果，顯示服用MABp1藥物的患者的主要心血管疾病的發(fā)病率降低了58%。

大多數(shù)抗體使用老鼠細胞來產(chǎn)生其生物學(xué)藥物。X生物技術(shù)公司醫(yī)學(xué)主管邁克爾·施特徹（Michael Stecher）說，他們公司正在克隆人類抗體，而不是使用老鼠組織，這將使藥物更加安全和有效。

一些制藥公司沒有研制新藥，而是嘗試以新方法組合現(xiàn)有藥物。印度孟買的一家制藥公司研發(fā)的藥物“合劑”已經(jīng)開始臨床試驗，其中包括三種降血壓的藥物和一種降膽固醇的他汀類藥物。對倫敦大學(xué)瑪麗皇后學(xué)院的84名年過50歲的男性和女性進行的一項為期三個月的臨床試驗結(jié)果顯示，這種“合劑”降低了12%的血壓，降低了39%的低密度脂蛋白（LDL）含量——所謂的“壞膽固醇”。

降膽固醇藥物

若干種不同類型的藥物都能控制膽固醇，但是他汀類藥物是最受歡迎的。他汀類藥物能抑制HMG-CoA還原酶，從而阻斷了肝臟中膽固醇的生產(chǎn)。它們降低低密度脂蛋白的含量，提高“好膽固醇”——高密度脂蛋白的含量。

他汀類藥物無疑有助于降低高危人群的心臟病死亡率。一項對2萬名高?；颊邽槠?1年的跟蹤研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，服用他汀類藥物達5年的患者其主要心血管疾病的發(fā)病率相比控制組患者低23%。在發(fā)作過心臟病的人中，那些服用他汀類藥物的人遭受復(fù)合性心臟問題，包括中風(fēng)、心臟病發(fā)作或者與心臟病有關(guān)的死亡的可能性要小18%-19%。

但是這些藥物并不是沒有風(fēng)險的。根據(jù)最近的研究，服用他汀類藥物的患者中大約有10%的人遭遇了嚴重的藥物副作用，其中有5%—10%的患者肌肉和關(guān)節(jié)疼痛、1%—2%的患者血液中的肌酶輕度升高、0.001%的患者肌肉嚴重損傷甚至腎功能衰竭，內(nèi)分泌學(xué)家羅伯特·赫耶勒(Robert Hegele)說，他在加拿大安大略省倫敦市西部大學(xué)研究他汀類藥物，“他汀類藥物在預(yù)防心臟病發(fā)作和中風(fēng)、延長壽命、使心血管疾病的患者免于住院治療等方面的好處，使這些小風(fēng)險相形見絀，但是藥物副作用對一些患者的治療而言仍是一道障礙?！?/p>

赫耶勒說，雖然他汀類藥物自從20世紀80年代以來影響很大，但是對降低膽固醇方法的需求仍未得到滿足?！耙恍┗颊呒词共捎酶鞣N藥物組合，仍無法達到降低膽固醇的目的，而那些不能服用他汀類藥物的患者則代表了急需新療法的一類患者?！?/p>

他汀類藥物在治療膽固醇含量不正常的患者方面有著無可爭辯的地位——一般從膽固醇總含量達到每分升240毫克或者低密度脂蛋白（LDL）含量達到每分升130毫克開始。但是醫(yī)學(xué)界對于他汀類藥物是否應(yīng)該用作預(yù)防劑的爭論由來已久。美國舊金山加利福尼亞大學(xué)的心臟病學(xué)家麗塔·雷德伯格（Rita Redberg）認為，沒有證據(jù)能證明他汀類藥物對健康人有益?！八☆愃幬飶V泛用于初級預(yù)防，但是人們對其益處并不清楚，”雷德伯格說，“所以你們談?wù)摰氖情_一個對生命質(zhì)量或者延長壽命并無益處的藥物?！弊顦酚^的預(yù)計是每100個服用他汀類藥物達5年之久的健康人中，一個或兩個人能避免心臟病發(fā)作——但是也有一個人會得糖尿病，雷德伯格說。

為了弄明白為什么他汀類藥物并非適用于每個人，一些研究者開始研究膽固醇在人體內(nèi)的作用。膽固醇是人體細胞中必不可少的成分，從大腦到激素的所有人體細胞都有它的參與?！罢悄懝檀及褎游锖椭参飬^(qū)分開來，是它賜給我們?nèi)祟惿窠?jīng)系統(tǒng)和大腦?！泵绹槭±砉W(xué)院人工智能研究者斯蒂芬妮·瑟內(nèi)夫（Stephanie Seneff）如是說，她最近把注意力轉(zhuǎn)向他汀類藥物研究。

瑟內(nèi)夫說人們很容易把他汀類藥物的其他副作用，比如肌肉無力和記憶力減退，歸因于衰老而可能不認為是服藥引起的?！霸S多人覺得是因為他們老了，而沒有意識到是他汀類藥物使情況惡化的?！鄙獌?nèi)夫說。

取代他汀類藥物

他汀類藥物廣泛用于醫(yī)生的處方中，而研究者們也正在尋找替代物?，F(xiàn)在有幾種以不同于他汀類藥物的作用方式降低LDL含量的療法正在研發(fā)中。

其中一種藥物是對抗一種叫做PCSK9的酶的單克隆抗體，這種酶會破壞低密度脂蛋白的受體。這種藥物叫做AMG145，在最近的一項對631名18歲至80歲的患者進行的控制研究中進行了藥物試驗。試驗進行12周以后，相比于安慰劑組，每個月注射這種藥物的患者的低密度脂蛋白膽固醇降低了42%-50%。

“思路就是敵人的敵人就是朋友?！毖芯繄蟾娴淖髡?、美國馬薩諸塞州波士頓的布里格姆婦女醫(yī)院的心臟病學(xué)家羅伯特·朱利亞諾 （Robert Giugliano）說。這種藥物的研發(fā)者安進公司正在計劃一項大型的在兩萬名患者中進行的第三階段研究。

另一類正在研制中的降低膽固醇的藥物通過阻斷肝臟中穿梭膽固醇的分子運動發(fā)揮作用。四種這樣的膽固醇酯轉(zhuǎn)移蛋白（CETP）抑制劑正在規(guī)劃中，走得最遠的一種藥物是默克公司研制的名為Anacetrapib的藥物。默克公司現(xiàn)在正從歐洲、中國和美國招募3萬名高?；颊哌M行為期4年的所謂“通過調(diào)脂作用隨機評價Anacetrapib的藥效（REVEAL）試驗”的Anacetrapib藥物試驗。這種藥物將與他汀類藥物一起服用以進一步降低低密度脂蛋白。以前的研究已證明Anacetrapib能提高140%的高密度脂蛋白，降低25%-40%的低密度脂蛋白，英國牛津大學(xué)的臨床研究者馬丁·蘭得瑞（Martin Landray）說，他也參與了REVEAL試驗。

朱利亞諾強調(diào)說大多數(shù)新藥都是針對高?；颊呋蚴悄切┬呐K病發(fā)作過的患者，而且大多數(shù)患有高血壓或高膽固醇的人還是應(yīng)該通過健康的生活方式恢復(fù)健康。“我們對吸煙和高血壓的治療做得更好，但是我們的重點和嘗試的方向錯了。那是基礎(chǔ)，下一步再是幫助那些需要降低膽固醇的人?！?/p>

盡管有越來越多的制藥公司研制了治療高血壓和高膽固醇的藥物，而且普遍還聲稱取得了成功。然而，最有效的療法也許并不是藥片，而是一雙跑鞋和一盤沙拉。