咸孟飛 馬晉平/編譯

圖為烏干達里拉一肺結核（TB）患者的胸片。全世界有22個國家每年新發(fā)結核病例高達80%左右，烏干達是其中之一

●就在人類開始贏得抗結核戰(zhàn)爭勝利的時候，耐藥性結核菌的出現又成為人類面臨的一大威脅。在南非夸省吉拉渡口區(qū)的蘇格蘭教會醫(yī)院，結核?。═B）又有抬頭的趨勢；在偏遠的夸祖魯-納塔爾省的醫(yī)院，醫(yī)生們對死于槍擊和艾滋病病例已司空見慣。即便如此，當對抗逆轉錄病毒藥物敏感的艾滋病患者迅速死于結核病時，仍然使他們感到疑惑和恐懼。

一般而言，普通的結核病患者在聯合應用四種抗生素治療數周或數月后，病情開始好轉。但是，在2005年至2006年初收治的542位住院患者中，有221（占 41%）人出現多重耐藥（MDR），致使這些療法幾乎變得無效。更糟糕的是，其中有53位患者幾乎對二線抗結核藥物不敏感，最后全部死亡。其中50%死于診斷后的16天內。這是廣泛耐藥性結核?。╔DR）第一次大規(guī)模的爆發(fā)，同時也給全世界敲響了警鐘，結核病的形勢已經開始出現惡化。

應對：人類需要新的抗結核療法

20世紀80年代早期，結核的患病率逐年降低，以至于西方決策者經常宣稱這種疾病已經得到根除。進入90年代后期，艾滋病開始蔓延，進而引起結核病的死灰復燃。世界衛(wèi)生組織（WHO）2012年10月發(fā)表的有關結核病最新報告顯示，正?；蛩幬锩舾械募毦约膊〉闹委熞呀浫〉昧艘欢ǖ倪M展（1990年以來新發(fā)感染例數減少，死亡率下降了41%）。報告同時顯示，“耐藥結核病將威脅全球結核病的控制”。目前，約3.7%的新發(fā)患者和20%的復發(fā)患者表現為多重耐藥（MDR-TB）。2000年，愛沙尼亞的MDR-TB的最高發(fā)病率為14%；2010年，在俄羅斯的阿爾漢格爾斯克省，這一數字已上升到35%。據估計，現在已經有84個國家出現廣泛耐藥性結核病（XDR-TB），約占全部耐藥結核的9%。

對于藥物敏感的結核，一旦發(fā)現，只要給予適當的藥物并按時服用，通常都是可治愈的。一些簡單的措施——如督促患者吃藥——有可能改變治療效果。然而，在過去的20多年中，在一些國家，特別是東歐、亞洲和非洲，衛(wèi)生保健系統的減弱或崩潰導致患者不能按療程服藥，或者服用藥物不合適，這種情況導致了傳染性極高的耐藥菌株出現并傳播。

與藥物敏感性結核相比，耐藥性結核病的治療更加困難、花費更高、耗時也更久。人類需要新的抗結核療法，然而，我們已經有50多年沒有研制出新的抗結核藥物了，并且目前大多數的疫苗療效均不理想。結核最常見的診斷方法是顯微鏡下痰液分析，但只能確定結核分枝桿菌是否存在，無法鑒別其是否耐藥。另外，研究人員對藥品研發(fā)和測試缺乏興趣，制藥公司也缺少研發(fā)新藥的市場動力。

多重藥耐結核菌的增加是一個“不斷升級的公共衛(wèi)生緊急情況”，瑞士日內瓦無國界醫(yī)生組織的TB顧問格拉尼婭·布里格登 （Grania Brigden）說：“目前，僅僅有5%的結核病患者進行了耐藥測試，我們了解的僅是冰山一角。”

盡管如此，科學家們仍在謹慎的化解這種恐慌。在過去的十年中，經過研究人員和決策者的共同努力，在研發(fā)基金投入以及在吸引公眾對結核的關注度方面取得一些成功。目前，一些新藥正在研發(fā)中，疫苗的療效也取得一定進展。

防治：完善公共衛(wèi)生保健體系

“我擔心當人們站在會議上談論MDR-TB時，會說這是一場巨大的災難，將毀滅人類。事實上，情況并沒有那么嚴重”，倫敦大學學院臨床微生物中心負責人蒂姆·麥克休（Tim McHugh）說。他領導的團隊目前正在對兩種最有希望的抗結核新藥進行測試。他最大的擔憂是：“如果現在不繼續(xù)研究，這些成果將會與我們失之交臂。”

結核是導致人類死亡的主要原因之一。2011年它奪去了140萬人的生命，870萬人新發(fā)和再次感染。據統計，全世界約有三分之一的人口攜帶這種細菌，但大多數攜帶者終生不會發(fā)病。

近代首次結核疫情發(fā)生在18世紀末的工業(yè)革命期間。當時歐洲和北美的農民工成群結隊地涌入城市，貧困、營養(yǎng)不良和過度擁擠為疾病的傳播提供了一個環(huán)境。隨著衛(wèi)生條件、營養(yǎng)狀況和醫(yī)療條件的改善，這一被稱為白色大瘟疫的結核病開始減少。

“到20世紀40年代和50年代，情況開始出現好轉”，麥克休對結核病的歷史和微生物學幾乎有著同樣濃厚的興趣。20世紀20年代，卡介苗（BCG）的首次應用緩解了這種狀況。然而，如今的BCG主要對不具有傳染性的兒童結核病有效，對成人的治療效果甚微。1952年引入的異煙肼和20世紀70年代出現的利福平明顯提高了結核病的療效。麥克休說：“從20世紀50年代以后的TB傳染率明顯下降。”

到了20世紀80年代和90年代，隨著艾滋病的來襲，其與TB的雙重感染產生了一種強大的生物協同作用，加速機體免疫防御系統的崩潰?！安荒苄】窗滩〔《镜淖饔茫丙溈诵菡f。因為艾滋病患者潛伏性結核感染激活的概率是正常人的20-30倍。目前在全世界范圍內，結核是導致艾滋病患者死亡的主要原因。

20世紀90年代，MDR-TB對異煙肼和利福平產生了耐藥性，從而使結核變得更加可怕。對這兩種藥物產生耐藥的患者需服用二線藥物——氟喹諾酮類廣譜抗生素或注射劑（丁胺卡那霉素、卷曲霉素、卡那霉素）。與一線治療相比，這類藥物的療效較差，毒性更大，治療時間也更久。如果患者對氟喹諾酮類藥物或注射劑也產生耐藥，則將其歸為XDR-TB。據2006年的報道，南非夸省吉拉渡口區(qū)XDR-TB的爆發(fā)，曾引起TB研究人員和決策者的恐慌。

20世紀90年代以來，尤其是在前蘇聯時期，導致耐藥結核病增長的最大原因是一些國家的衛(wèi)生保健基礎設施的削弱（也包括結核病治療項目），造成病人無法及時得到診斷和治療。包括在一些國家，不需要處方就可買到抗結核藥物，促使人們?yōu)E用二線藥物，這些情況都加速了耐藥菌的增加。1995年，中國發(fā)現了耐藥結核菌株“北京”。非常不幸的是，當時俄羅斯和東歐的公共保健撥款被取消，這一耐藥菌株迅速蔓延至當地 （2010年，在全球范圍大約有13%的活動性結核中發(fā)現有“北京”耐藥菌株），所有這一切解釋了為什么最近公布的WHO報告顯示的俄羅斯阿爾漢格爾斯克省和白俄羅斯、愛沙尼亞、哈薩克斯坦、吉爾吉斯斯坦和摩爾多瓦的多重耐藥結核病的負擔最重（詳見圖表“結核病的兩面性”）。

遏制：加快新藥開發(fā)篩選過程

在過去大約十年時間，治療藥物敏感結核和耐藥結核的方法開始出現不同。治療藥物敏感TB患者相對簡單，明確診斷后單純給藥治療。2000年，聯合國設定的千年發(fā)展目標之一是在2015年之前遏制結核并降低結核的發(fā)病率。2001年，建立的國際控制結核合作關系 （International Stop TB Partnership），包括相關的政府部門、研究人員、慈善基金會、非政府組織以及私營部門。

這些努力的重大成果之一，是WHO制定的治療藥物敏感結核病的策略 “直接督導下的短程化療（DOTS）”迅速在全球普及。一旦確診，患者應服用一線藥物予以治療，其時，衛(wèi)生保健人員密切監(jiān)督以確保病人全程服藥。WHO稱，結核病的全球防治已步入正軌，2015年結核病的死亡率將降至1990年的一半。

根據全球結核病防治規(guī)劃，英國惠康信托基金會的桑格研究所1998年公布了結核分枝桿菌的基因組序列，研究人員據此可以識別影響細菌毒力以及逃避免疫系統的基因。2012年，美國國立衛(wèi)生研究院（NIH）開展了一個規(guī)模更大的基因組測序項目，旨在揭示耐藥性的遺傳基礎。美國國家過敏和傳染病研究所（NIAID）負責人安東尼·福西（Anthony Fauci）認為,新一代測序技術可以檢測來自世界各耐藥結核肆虐地區(qū)的結核臨床分離株。

目前有10個TB藥物處在臨床試驗階段，目標是篩選到對耐藥菌株更有效、副作用更少的化合物，以增加患者完成治療全程的可能性。例如，麥克休團隊在非洲和亞洲進行的一項臨床試驗，是對抗生素莫西沙星進行檢測 （這種抗生素通常用于肺炎和皮膚感染的治療，他們希望在2013年得到初步研究結果）。另外，復制能力強的分支桿菌可以明顯加快潛在藥物的篩選過程。

保障：經費籌措仍需各方支持

耐藥菌株的準確快速診斷也是抗結核的一個重要組成部分。在過去的5年中，研究人員進行了大量的測驗，其中一個被稱為GeneXpert診斷方法只需90分鐘，即利用基因擴增技術來檢測結核分枝桿菌和耐利福平的特定序列。該診斷方法已獲WHO批準，然而研究人員仍在尋找更加簡單、花費更低的診斷方法。

只有更好的疫苗，才能更好地解決問題?！叭绻覀兊淖罱K目標是阻止疾病發(fā)生，而不是永遠追蹤不斷增長的耐藥性，那就必須投入資金進行疫苗的研究，”英國牛津大學的海倫·麥克沙恩（Helen Mc-Shane）說。

2008年，歐盟推動成立的結核病疫苗倡議組織（TB Vaccine Initiative）得到了一些歐洲國家、非政府組織和私人的資助，促使候選疫苗的數量驟增，由2000年的零增長為12個。

麥克沙恩和她的團隊正在進行的MVA85A項目即將獲得初步結果，也是目前臨床上正在研究的最有前途的結核病疫苗。15年前，麥克沙恩在讀博期間提出了一個猜測：設計一種病毒增加BCG致敏的T細胞的活性。2009年，麥克沙恩和南非的結核病疫苗倡議組織合作，對近3 000名卡介苗接種的嬰兒進行一項II期臨床試驗，初步結果預計在2013年第一季度獲得。同時，她也在南非和塞內加爾的艾滋病病毒感染的成人患者中測試該疫苗的療效。

人類所做的這些努力已經足夠了嗎？“很不幸，顯然不夠，”日內瓦WHO結核控制司的診斷和耐藥研究實驗室負責人卡琳·韋耶（Karin Weyer）斷定。2013年，每年用于診斷和治療結核病的資金預計約48億美元；2015年，每年用于結核病的治療和控制的資金預計達80億美元。但是，2010年用于TB研究的6億美元卻遠遠少于WHO的20億美元估算。“我需要樂觀的心態(tài)并且希望結果也令人樂觀，”韋耶說，“但是，與艾滋病的耗資相比，我們用于TB防治的預算仍然極少。“

然而，結核菌沒有靜止期。去年12月，印度孟買醫(yī)生報道的12個病人的鑒定結果為完全耐藥結核?。╰otally drug-resistant TB）或TDR-TB。幾年前，在意大利和伊朗，也有過類似的報道。WHO對報道結果進行了認真的調查，然而，在2012年3月由其召集的40名專家一致認為，沒有足夠的證據表明TDR-TB和XDR-TB在實質上有很大的區(qū)別。

面對日益增強的耐藥率，麥克休呼吁：研究人員應及時公布研究結果，我認為他們不能再一味待在實驗室里自我感覺良好地只顧埋頭做研究。除此之外，我們還需要一些宣傳……