喬建文

（宣化縣人民醫(yī)院心血管內(nèi)科，河北 宣化 075100)

難治性高血壓是指在改善生活方式的基礎上應用了足量且合理聯(lián)合的3種降壓藥物(包括利尿劑)后，血壓仍在目標水平之上，或至少需要4種藥物才能使血壓達標[1]。難治性高血壓對患者健康危害極大，必須采取積極、有效的治療措施。應用厄貝沙坦、氫氯噻嗪、氨氯地平、美托洛爾4種藥物聯(lián)合治療難治性高血壓，療效滿意，現(xiàn)報道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料 隨機選擇2011年5月至2012年7月在我院心內(nèi)科住院及門診治療的高血壓3級患者68例，收縮壓(SBP)≥180 mmHg(1 mmHg＝0.133 kPa)和(或)舒張壓(DBP)≥110 mmHg。血壓等級評定參照《中國高血壓防治指南》2010修訂版的標準。68例中男性41例，女性27例；年齡24～83歲；病史2～30年。其中合并冠心病19例，2型糖尿病10例，高脂血癥21例，腦血管病8例。經(jīng)3種或3種以上(至少一種利尿劑)足量聯(lián)合治療仍不能達標的患者；用藥前除外繼發(fā)性高血壓、孤立腎或雙側腎動脈狹窄、有相應藥物過敏史、哺乳懷孕及未采取有效避孕措施有懷孕可能的女性患者。

1.2 用藥方法 患者采用開放性自身對照研究，停服其他降壓藥物，改服厄貝沙坦(氫氯噻嗪復方片)150 mg/d(12.5 mg/d)，苯磺酸氨氯地平5 mg/d；酒石酸美托洛爾緩釋片25 mg/d，如能耐受，2 d后加量至50 mg/d。前兩周注意觀察病情，兩周后復診，如血壓下降達到有效，則再按原劑量服藥兩周，血壓穩(wěn)定者減量維持，血壓＜120/80 mmHg，且伴有頭暈、心動過緩者，可減少或停用美托洛爾。共觀察8周，同時觀察心率及不良反應，并詢問服藥情況。治療前及治療4周、8周時應用心臟彩色超聲檢測患者左室重量指數(shù)，檢查血尿素氮、肌酐、血糖、血尿酸、血脂和血鉀。

1.3 療效評價 顯效：比原血壓下降幅度為收縮壓下降≥25 mmHg，舒張壓下降≥15 mmHg或收縮壓、舒張壓降至目標值。有效：收縮壓下降＜25 mmHg，舒張壓下降＞10 mmHg。無效：血壓無下降或舒張壓下降＜10 mmHg。

1.4 統(tǒng)計學方法 應用SPSS17.0進行統(tǒng)計學分析。測量值以均數(shù)±標準差(±s)表示，計量資料比較采用t檢驗，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 治療效果 68例中顯效47例，占69.1%；有效17例，占25.0%；無效4例，占5.9%；總有效率為94.1%。

2.2 血壓下降幅度 治療后血壓較治療前有明顯減低，見表1。治療2周時收縮壓、舒張壓分別下降35 mmHg、15 mmHg，開始顯效。其中收縮壓、舒張壓在治療2周、4周時分別與治療前比較，差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)。至第8周時收縮壓、舒張壓比治療前分別下降65 mmHg、35 mmHg，差異有顯著統(tǒng)計學意義(P＜0.01)。

表1 治療前后血壓變化(±s，n=68)

表1 治療前后血壓變化(±s，n=68)

注：與治療前比較，aP＜0.05，bP＜0.01。收縮壓治療2周與治療前比較，t=2.32，治療4周與治療前比較，t=2.41，治療8周與治療前比較，t=2.73；舒張壓治療2周與治療前比較，t=2.37，治療4周與治療前比較，t=2.49，治療8周與治療前比較，t=2.71。

時間 收縮壓(mmHg)舒縮壓(mmHg)195.7±16.1 161.1±10.0a 155.9±10.8a 131.2±10.6b治療前治療2周治療4周治療8周114.4±8.2 99.3±7.9a 86.3±5.3a 78.9±3.8b

2.3 左室重量指數(shù)和心率的變化 治療8周時左室重量指數(shù)較治療前下降13 g/m2(P＜0.05)。心率治療4周與治療前比較下降10次/min(P＜0.05)，治療8周與治療前比較下降18次/min(P＜0.01)，見表2。

表2 治療前后左室重量指數(shù)、心率的變化(±s，n=68)

表2 治療前后左室重量指數(shù)、心率的變化(±s，n=68)

注：與治療前比較，aP＜0.05，bP＜0.01。左室重量指數(shù)治療8周與治療前比較t=2.34，心率治療4周與治療前比較下降10次/min，t=2.53，治療8周與治療前比較下降18次/min，t=2.69。

時間治療前治療4周治療8周左室重量指數(shù)(g/m2)137±64 132±71 124±59a心率(次/min)85.3±5.7 75.2±5.4a 66.7±6.5b

2.4 腎功能及其他生化指標的變化 血尿素氮和肌酐治療前后無明顯變化(P＞0.05)；血脂、尿酸、血鉀治療前后未見明顯影響(P＞0.05)。

2.5 不良反應 隨訪中僅有6例分別出現(xiàn)面部潮紅、踝部水腫、消化道不良等反應，發(fā)生率為8.8%。

3 討論

導致高血壓難以控制的原因有多種[2]，其病理機制主要有交感神經(jīng)系統(tǒng)活性亢進、腎性水鈉潴留和RAAS激活。導致血壓難以控制的外部因素常見有不正確的血壓測量、容量負荷過重、生活方式因素、與藥物相關的原因等。本組病例可能因素首先是高鹽飲食，該地區(qū)的農(nóng)村居民普遍存在嗜好高鹽飲食的習慣，食鹽的攝入量過大，導致水鈉潴留。其次是藥物因素，農(nóng)村中老年人骨關節(jié)病和慢性支氣管炎的患病率比較高，許多人服用不規(guī)范的止痛、止喘“中藥”，其中大部分含有糖皮質激素，較長時間使用可通過多種機制引起血壓增高。第三是生活方式原因，本組病例肥胖者占20.6%(14例)，肥胖與交感神經(jīng)張力增高、腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RAAS)的激活相關[3]，后者可導致血壓難以控制。第四是精神心理因素，本組患者中約半數(shù)存在程度不同的抑郁焦慮等，精神心理問題可引起下丘腦-垂體-腎上腺皮質軸興奮性增加[4]，交感神經(jīng)和腎上腺過度興奮，引起血壓增高。

聯(lián)合用藥的目的主要是針對交感神經(jīng)系統(tǒng)活性亢進、腎性水鈉潴留和RAAS激活三條途徑采取相應手段進行阻斷其環(huán)節(jié)，從而降低血壓。由于RAAS激活在高血壓心血管疾病發(fā)生發(fā)展中扮演非常重要的角色，所以首選血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(ARB)與噻嗪類利尿劑的復方制劑。ARB與低劑量噻嗪類利尿劑在機制上存在互補作用，能進一步增強降壓療效，并減少不良反應。二者通過干預神經(jīng)內(nèi)分泌和容量兩種主要血壓調節(jié)機制、排鈉擴血管增強降壓效應、減少低血鉀引發(fā)的不良反應發(fā)揮作用，是治療難治性高血壓的基石。氨氯地平作為二氫吡啶類鈣拮抗劑，具有長血漿半衰期、降低阻力血管的收縮反應性、減少腎小管鈉的重吸收從而排鈉利尿的優(yōu)勢。它與ARB/利尿劑聯(lián)合使用，可以抵消其反射交感活性增強的副作用，協(xié)同增強降壓效果。目前二氫吡啶類鈣拮抗劑聯(lián)合ARB/噻嗪類利尿劑是我國高血壓防治指南推薦的優(yōu)化聯(lián)合方案。交感神經(jīng)張力增高是難治性高血壓的另一病理機制。在聯(lián)合鈣通道阻滯劑、ARB、利尿劑的基礎上加用β受體阻滯劑美托洛爾，可以有效阻斷兒茶酚胺對β腎上腺素能受體的作用，顯著降低24 h心率、血壓，逆轉左室肥厚。它在降低血壓的同時還可緩解焦慮和精神壓力，因此更適合于難治性高血壓患者。

本組聯(lián)合方案的特點是降壓效果較理想，副作用發(fā)生率低，其中厄貝沙坦與氫氯噻嗪為固定復方制劑，口服方便，患者依從性好。四聯(lián)降壓藥物在降壓同時對靶器官有更好的保護作用，用藥8周時左室肥厚得到改善，因此，其藥物降壓效果較顯著，可在臨床上推廣應用。

[1]中國高血壓防治指南修訂委員會.中國高血壓防治指南2010[J].中華高血壓雜志,2011,19(8)：701-735.

[2]馬文君,張宇清,劉力生.中國高血壓最佳治療情況調查難治性高血壓亞組分析[J].中華高血壓雜志,2012,20(3)：242-245.

[3]孫寧玲,趙連友.高血壓診治新進展[M].北京：中華醫(yī)學電子音像出版社,2011：257-261.

[4]孫寧玲,林曙光,趙連友.高血壓診治新進展[M].北京：中國協(xié)和醫(yī)科大學出版社,2010：92-96.