李強(qiáng) 夏輝 歐喜超 趙冰 逄宇 趙雁林

中國是全球22個結(jié)核病高負(fù)擔(dān)國家之一，也是全球27個耐藥結(jié)核病高負(fù)擔(dān)國家之一。中國耐多藥肺結(jié)核防治管理工作方案要求在地市級定點(diǎn)醫(yī)療機(jī)構(gòu)開展耐藥肺結(jié)核診斷，目前我國常規(guī)應(yīng)用培養(yǎng)和藥 物 敏 感 性 試 驗(yàn) （drug susceptibility testing，DST）檢測結(jié)核分枝桿菌對抗結(jié)核藥物的耐藥性，耗時長達(dá)3個月?；诜肿由飳W(xué)的線性探針（line probe assay，LPA）快速檢測方法可在1～2d診斷出耐藥結(jié)核病，靈敏度和特異度高［1－3］，大大縮短了耐藥結(jié)核病的報(bào)告時間，被WHO推薦用于耐多藥結(jié)核病患者的診斷［4］。

商業(yè)化的LPA試劑在市場上價格較高，且LPA檢測對實(shí)驗(yàn)室條件及實(shí)驗(yàn)室人員要求嚴(yán)格，結(jié)核病規(guī)劃的管理者和政策制定者非常關(guān)注其檢測總體成本。本研究在中國衛(wèi)生部與比爾及梅琳達(dá)·蓋茨基金會結(jié)核病防治項(xiàng)目（簡稱“中蓋項(xiàng)目”）的支持下，在2010年4月至10月期間，采用LPA與傳統(tǒng)DST在4家地市級結(jié)核病醫(yī)院實(shí)驗(yàn)室開展結(jié)核病患者耐藥性檢測，對兩種檢測方法的成本進(jìn)行比較分析，為在中國結(jié)核病實(shí)驗(yàn)室選擇合適的檢測方法提供成本依據(jù)。

資料和方法

一、研究現(xiàn)場

以正在開展中蓋項(xiàng)目LPA應(yīng)用評估的江蘇省連云港市第四人民醫(yī)院（簡稱“連云港四院”）、內(nèi)蒙古第四人民醫(yī)院（簡稱“內(nèi)蒙古四院”）、河南省開封市肺科醫(yī)院（簡稱“開封市肺科醫(yī)院”）和重慶市永川第二人民醫(yī)院（簡稱“永川二院”）4家地市級結(jié)核病專科醫(yī)院作為研究現(xiàn)場。

二、數(shù)據(jù)收集和整理

2010年4—10月LPA現(xiàn)場評估期間，所有實(shí)驗(yàn)室均按其日工作量情況選擇低、中、高3個不同樣本量收集與實(shí)驗(yàn)操作相關(guān)的所有費(fèi)用，建筑、設(shè)備和人員等收集觀察期間所占用的時間（如min）、耗材和試劑收集實(shí)際使用量以相應(yīng)單位（如個、m、g、ml等）進(jìn)行量化收集，避免由于日工作量差異較大導(dǎo)致實(shí)驗(yàn)成本的偏移。

具體方法參照Sohn等［5］描述方法進(jìn)行收集，包括：（1）管理成本：指維持實(shí)驗(yàn)室正常運(yùn)轉(zhuǎn)的基本費(fèi)用，如水、電、辦公費(fèi)、清潔、廢棄物和垃圾處理、安保，也包括培訓(xùn)和質(zhì)量保證相關(guān)費(fèi)用等。（2）建筑設(shè)施：包括建筑、改造及維修費(fèi)用。（3）儀器設(shè)備：包括購買、維修、維護(hù)費(fèi)用。（4）試劑和耗材：包括涂片鏡檢相關(guān)試劑、耗材及個人防護(hù)相關(guān)費(fèi)用。（5）人工：包括與涂片鏡檢相關(guān)人員工資、福利、津貼費(fèi)用。

實(shí)驗(yàn)室耗材和試劑按其實(shí)際的采購單價結(jié)合消耗量計(jì)算，DST僅包括利福平和異煙肼兩種藥物。根據(jù)每批次試驗(yàn)收集的數(shù)據(jù)計(jì)算總體成本，根據(jù)檢測的樣本量，計(jì)算平均每個樣本的檢測成本。所有涉及外幣的費(fèi)用，計(jì)算時以2010年兌換人民幣的匯率進(jìn)行估算。

三、統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

兩樣本間均數(shù)差異顯著性檢驗(yàn)采用t檢驗(yàn)，P＜0．05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

一、LPA與傳統(tǒng)DST進(jìn)行耐藥性檢測的單位成本

DST檢測1例患者耐藥性的平均成本為365．8元，其中培養(yǎng)和藥敏分別為136．5元和177．9元，分別占總成本的37．32%和48．63%。在4個實(shí)驗(yàn)室中，永川二院的單位檢測成本最高，為411．5元，開封市肺科醫(yī)院單位檢測成本最低，為303．6元。LPA的單位檢測成本平均為201．0元，其中“雜交”占總成本的70．45%（約141．6元）。在4個實(shí)驗(yàn)室中，開封市肺科醫(yī)院的單位檢測成本較低，僅167．1元，連云港四院最高，為219．9元（表1）。

使用LPA進(jìn)行結(jié)核分枝桿菌耐藥檢測的單位成本比DST降低了164．8元，降低了45．05%（164．8／365．8），差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t＝32．28，P＜0．01）。各實(shí)驗(yàn)室LPA的單位檢測費(fèi)用均低于DST（P＜0．01），且檢測成本的各要素均有下降，尤其以管理、建筑設(shè)施成本的下降最為明顯（表2）。

二、LPA 與傳統(tǒng)DST檢測 MDR－TB的成本比較

以4個實(shí)驗(yàn)室單位檢測成本為基礎(chǔ)，使用LPA檢出1例MDR－TB患者的平均成本是2794．4元，遠(yuǎn)低于傳統(tǒng)DST檢出1例MDR－TB患者的平均成本（4689．7元）。連云港四院LPA檢出 MDR－TB的平均成本最低（1515．7元），開封市肺科醫(yī)院LPA的平均成本最高（4232．6元）（表3）。

三、推算不同檢測靈敏度情況下LPA和傳統(tǒng)DST檢出MDR－TB的成本

以本次研究中LPA和傳統(tǒng)DST實(shí)際檢測成本推算發(fā)現(xiàn)，隨著篩檢人群中 MDR－TB所占比例升高，應(yīng)用LPA和傳統(tǒng)DST發(fā)現(xiàn)1例MDR－TB的平均成本逐漸減少。在某一篩檢人群中，隨著LPA技術(shù)的靈敏度升高，LPA檢測的平均成本逐漸降低，與傳統(tǒng)DST的平均檢測成本差異逐漸縮小。當(dāng)LPA檢出MDR－TB的靈敏度大于60%時，在任何人群不同 MDR－TB所占比例下，使用LPA檢出1例MDR－TB的成本均低于傳統(tǒng)DST（表4）。

表1 不同實(shí)驗(yàn)室LPA和傳統(tǒng)DST的檢測成本比較（元，人民幣）

表2 不同醫(yī)院實(shí)驗(yàn)室兩種方法檢測成本比較（元，人民幣）

表3 不同實(shí)驗(yàn)室使用LPA和傳統(tǒng)DST檢出1例MDR－TB的平均成本

表4 在LPA不同檢測靈敏度時與傳統(tǒng)DST檢出1例耐多藥結(jié)核病患者的平均成本比較

討 論

近年來國際上涌現(xiàn)出許多結(jié)核病診斷新技術(shù)。每一種新的診斷技術(shù)應(yīng)用前，都要考慮其與現(xiàn)有的常規(guī)診斷技術(shù)在實(shí)施以及應(yīng)用可持續(xù)性等方面的成本［6－8］。為了推廣新診斷技術(shù)，創(chuàng)新診斷基金會（FIND）在評估新技術(shù)應(yīng)用的成本分析方面應(yīng)用“要素法”做了很多研究［9］。本研究中，筆者按照“要素法”收集數(shù)據(jù)，分析比較使用傳統(tǒng)DST和LPA檢測每例結(jié)核病患者耐藥性的平均成本。

研究結(jié)果顯示傳統(tǒng)藥敏檢測每例患者平均成本為365．8元，用LPA檢測每例患者的平均成本為201．0元。檢測1例結(jié)核病患者是否耐藥，LPA較傳統(tǒng)DST節(jié)省164．8元，平均成本降低約45．05%，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，與其他研究結(jié)果報(bào)道相符［10－11］。

與傳統(tǒng)DST比較，所有4個實(shí)驗(yàn)室LPA方法檢測耐藥性的平均成本均有不同程度降低，從成本收集的各組成要素來看，LPA方法的各項(xiàng)組成要素的費(fèi)用均比傳統(tǒng)藥敏的費(fèi)用大幅度降低，其中以房屋建筑、儀器設(shè)備和管理成本降幅最大，這與LPA檢測設(shè)備簡單、檢測時間短密切相關(guān)。4個實(shí)驗(yàn)室中，LPA檢測的平均成本連云港四院最高，分析原因是連云港四院實(shí)驗(yàn)室為新建負(fù)壓實(shí)驗(yàn)室，管理成本高，且與分子生物學(xué)操作使用的耗材采購價格昂貴有關(guān)。無論是傳統(tǒng)DST還是LPA檢測成本中，永川二院實(shí)驗(yàn)室人工成本都明顯高于其他實(shí)驗(yàn)室，現(xiàn)場發(fā)現(xiàn)永川二院實(shí)驗(yàn)人員工資水平明顯高于其他實(shí)驗(yàn)室。

對不同實(shí)驗(yàn)室發(fā)現(xiàn)1例MDR－TB患者成本分析發(fā)現(xiàn)，使用LPA檢出1例MDR－TB患者的平均成本比傳統(tǒng)DST節(jié)省1895．3元。各地區(qū)篩檢人群中MDR－TB檢出率不同，兩種方法檢出1例MDR－TB患者的平均成本差異較大。開封市肺科醫(yī)院MDR－TB檢出率為3．73%，傳統(tǒng)DST檢出1例 MDR－TB成本為8139．4元，LPA檢出1例 MDR－TB成本為4232．6元；連云港四院 MDR－TB患者檢出率為16．98%，單位 MDR－TB 患者檢出成本為2263．3元，LPA單位 MDR－TB患者檢出成本為1515．7元。可見，篩檢人群中 MDR－TB檢出率越低，LPA檢測成本降低幅度越大。

以傳統(tǒng)DST為金標(biāo)準(zhǔn)，筆者推算不同地區(qū)人群中MDR－TB檢出率和不同LPA檢測靈敏度下發(fā)現(xiàn)1例 MDR－TB的成本。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，篩檢人群中MDR－TB檢出率越高，LPA檢出 MDR－TB的單位成本越低。在同一地區(qū)，隨著LPA檢測靈敏度升高，發(fā)現(xiàn)MDR－TB的單位成本也逐漸降低。如果按照篩檢人群中MDR－TB檢出率為10%，LPA檢測靈敏度為60%推算，LPA檢出MDR－TB單位成本為3349．1元，檢出每例 MDR－TB的成本較傳統(tǒng)DST降低308．5元，減少8．43%；如果LPA檢測靈敏度能達(dá)到70%，檢出每例 MDR－TB的平均成本降低786．9元，減少21．51%?？梢姡谌魏稳巳?、任何MDR－TB檢出率的情況下，LPA靈敏度不低于60%時，LPA檢出1例MDR－TB的單位成本都要低于傳統(tǒng)DST，且隨著LPA檢測靈敏度的升高成本逐漸降低。

此外現(xiàn)場研究發(fā)現(xiàn)，開展LPA工作需要建立標(biāo)準(zhǔn)的臨床基因擴(kuò)增實(shí)驗(yàn)室，現(xiàn)場數(shù)據(jù)顯示，總體一次性投入費(fèi)用約為50萬元，包括房屋改造及設(shè)備投入。根據(jù)本次成本研究結(jié)果，LPA檢測耐藥性的單位平均成本比傳統(tǒng)DST降低164．8元。如果按照設(shè)備可以使用10年估算，每年檢測1000例患者，那么使用LPA 10年可節(jié)省164．8萬元，將遠(yuǎn)超過一次性投入費(fèi)用。結(jié)合LPA檢測耐藥報(bào)告時間短，有利于患者早期診斷和早期治療，從成本角度可以考慮在地市級結(jié)核病醫(yī)院實(shí)驗(yàn)室應(yīng)用。

［1］Bang DA，Andersen B，Thomsen VO．Rapid genotypic detection of rifampin－and isoniazid－resistantMycobacterium tuberculosisdirectly in clinical specimens．J Clin Microbiol，2006，44（7）：2605－2608．

［2］Tortoli E，Marcelli F．Use of the INNO LiPA Rif．TB for detection ofMycobacterium tuberculosisDNA directly in clinical specimens and for simultaneous determination of rifampin susceptibility．Eur J Clin Microbiol Infect Dis，2007，26（1）：51－55．

［3］Lacoma A，Garcia－Sierra N，Prat C，et al．GenoType Mtb－DRplus assay for molecular detection of rifampin and isoniazid resistance inMycobacterium tuberculosisstrains and clinical samples．J Clin Microbiol，2008，46（11）：3660－3667．

［4］ World Health Organization．Molecular line probe assays for rapid screening of patients at risk of multidrug resistant tuberculosis（MDR－TB）．Geneva：WHO，2008 ［2009－11－18］．http：／／www．who．int／tb／dots／laboratory／lpa＿policy．pdf．

［5］Sohn H，Minion J，Albert H，et al．TB diagnostic tests：how do we figure out their costs？Expert Rev Anti Infect Ther，2009，7（6）：723－733．

［6］Kivihya－Ndugga LE，van Cleeff MR，Githui WA，et al．A comprehensive comparison of Ziehl－Neelsen and fluorescence microscopy for the diagnosis of tuberculosis in a resource－poor urban setting．Int J Tuberc Lung Dis，2003，7（12）：1163－1171．

［7］Sohn H，Sinthuwattanawibool C，Rienthong S，et al．Fluorescence microscopy is less expensive than Ziehl－Neelsen microscopy in Thailand．Int J Tuberc Lung Dis，2009，13（2）：266－268．

［8］Dowdy DW，Lourenco MC，Cavalcante SC，et al．Impact and cost－effectiveness of culture for diagnosis of tuberculosis in HIV－infected Brazilian adults．PLoS One，2008，3（12）：e4057．

［9］Foundation for Innovative New Diagnostics．FIND prices for GenoType?MTBDRplus and Country List．Geneva：Foundation for Innovative New Diagnostics，2009［2012－12－20］．http：／／www．finddiagnostics．org／programs／find－negotiatedprices．

［10］Ogwang S，Asiimwe BB，Traore H，et al．Comparison of rapid tests for detection of rifampicin－resistantMycobacterium tuberculosisin Kampala，Uganda．BMC Infect Dis，2009，9：139－146．

［11］Acuna－Villaorduna C，Vassall A，Henostroza G，et al．Costeffectiveness analysis of introduction of rapid，alternative methods to identify multidrug－resistant tuberculosis in middleincome countries．Clin Infect Dis，2008，47（4）：487－495．