陳紅光 王春霞 劉海濤 劉民

結(jié)核病是嚴重危害人類健康的傳染病，也是全球面臨的主要公共衛(wèi)生問題之一。我國第五次結(jié)核病流行病學(xué)抽樣調(diào)查（簡稱“流調(diào)”）結(jié)果顯示，與2000年的第四次流調(diào)結(jié)果相比，全國肺結(jié)核患病率整體呈現(xiàn)下降趨勢，但下降速度緩慢，疫情仍很嚴重［1］。當前針對肺結(jié)核的防控主要從患者的發(fā)現(xiàn)及治療兩方面開展工作，隨著近些年肺結(jié)核初治失敗、復(fù)發(fā)及耐藥患者的增多，針對初治肺結(jié)核治療效果及其影響因素的研究得到關(guān)注［2－4］。本研究采用同時考慮治療時間、治療結(jié)果及截尾數(shù)據(jù)的生存分析模型探討肺結(jié)核治療動態(tài)及其影響因素，為提高肺結(jié)核治療效果提供依據(jù)。

材料和方法

一、資料來源

搜集2009年1月1日至2011年12月31日在江蘇省響水縣疾病預(yù)防控制中心登記管理的活動性初治肺結(jié)核患者共計757例。所有疑似患者均進行X線胸部透視（簡稱“胸透”）檢查，胸透檢查異常者進行X線胸片及痰涂片檢查確診；治療方案分為以下兩種，根據(jù)診斷類型選擇2H3R3Z3E3／4H3R3或2H3R3Z3E3／10H3R3E3兩種治療方案（診斷為繼發(fā)性的采用2H3R3Z3E3／4H3R3方案，其他分類采用2H3R3Z3E3／10H3R3E3方案）；肺結(jié)核患者的治療管理針對性地采用全程督導(dǎo)化療、強化期督導(dǎo)化療、全程管理和自服藥管理四種。確診患者均按照《中國結(jié)核病防治規(guī)劃實施工作指南（2008年版）》［5］中的要求進行DOT管理。初治肺結(jié)核患者于2、5、6個月末進行痰涂片隨訪檢查，治療效果通過治療隨訪期間X線胸片、痰涂片檢查進行綜合評估［5］。本次研究共得到有效研究對象757例，其選擇過程見圖1。研究對象中男520例（68．69%），中位年齡47歲，女237例（31．31%），中位年齡41歲。患者職業(yè)以農(nóng)民467（61．69%）和工人104（13．74%）為主。涂陽患者 428 例 （56．54%），涂陰患者 329 例（43．46%）。延遲3周以上就診患者約203例（26．82%），平均延遲約31d。患者治療轉(zhuǎn)歸中，成功治療720例（其中治愈409例，完成療程311例），其他37例。

圖1 研究對象選擇流程圖

二、研究方法

疑似肺結(jié)核患者確診時采集相關(guān)信息，如性別、年齡、職業(yè)、戶籍、患者來源、首次癥狀出現(xiàn)時間及首次就診時間。后期隨訪過程中，采集隨訪治療時間及治療效果，觀察結(jié)束后采用生存分析模型探討肺結(jié)核治療動態(tài)過程及影響其治療效果的因素。

（一）生存分析有關(guān)定義

生存分析前需明確研究起點事件和終點事件，生存時間，截尾數(shù)據(jù)等。本研究中患者開始接受治療即為起點事件，成功治療為終點事件，患者開始接受治療日期為觀察起點，觀察截止時間為2011年12月31日。以取消登記原因作為是否成功治療的判定依據(jù)，取消登記原因分為：治愈、治療完成、丟失、遷出、死亡和其他。其中取消登記原因為治愈和治療完成的作為本次研究的終點事件，即成功治療，生存時間為患者開始治療日期與取消登記日期之間時間。在觀察期間內(nèi)未出現(xiàn)終點事件的均視為截尾數(shù)據(jù)，包括死亡、遷出、丟失等。

（二）生存分析和Cox比例風(fēng)險回歸

生存分析是將結(jié)局和結(jié)局出現(xiàn)的時間，以及截尾數(shù)據(jù)同時考慮的一種分析方法，單因素分析一般采用log－rank檢驗。log－rank分析為一種時序分析，屬于非參數(shù)分析方法，用于比較不同特征整體生存時間分布情況。其具體計算方法為先將兩組每一生存時間t（j）的資料列成2×2列聯(lián)表的形式，其中第一組生存數(shù)為d1j，死亡數(shù)為n1j－d1j，第二組生存數(shù)為d2j，死亡數(shù)為n2j－d2j，兩組生存合計數(shù)為d1j＋d2j，兩組生存和死亡合計數(shù)為Nj，那么估計生存數(shù)計算公式為e1j＝n1j（d1j＋d2j）／Nj，通過兩組各因素實際觀察值與估計值之間的卡方檢驗來進行統(tǒng)計檢驗。多因素分析用Cox比例風(fēng)險回歸模型。其一般形式為λ（t）＝λ0（t）exp（a1x＋a2x2＋…amxm），式中λ（t）表示時刻，t暴露于危險因素和協(xié)同因素狀態(tài)（x，x2，…，xm）的風(fēng)險函數(shù)，（a1，a2，＋…am）為回歸系數(shù)。

表1 本研究中的變量賦值

三、統(tǒng)計學(xué)分析

采用Excel收集整理數(shù)據(jù)并進行邏輯校錯，采用Kaplan－Meier乘積極限法估計成功治療率及成功治療時間，采用log－rank進行單因素分析，采用Cox風(fēng)險回歸模型進行多因素分析，多因素分析中變量的納入和剔除標準分別為ɑ＝0．05和ɑ＝0．06，以P＜0．05為差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。其中連續(xù)型變量轉(zhuǎn)變?yōu)橛行蚍诸愖兞?，分類變量以啞變量形式參與分析，統(tǒng)計分析采用STATA 9．0軟件完成。

結(jié) 果

一、研究對象成功治療時間

用Kaplan－Meier繪制肺結(jié)核患者累計生存率曲線，如圖2所示，其中37例不良治療轉(zhuǎn)歸產(chǎn)生的截尾數(shù)據(jù)見圖中左側(cè)標示。肺結(jié)核的成功治療率隨著治療時間增加而逐漸提高，經(jīng)正態(tài)性檢驗發(fā)現(xiàn)肺結(jié)核患者成功治療日期呈偏態(tài)分布，從首次接受治療到成功治療的中位時間為182d。

圖2 757例肺結(jié)核累計生存率曲線

二、影響肺結(jié)核成功治療的因素分析

對成功治療的720例患者采用log－rank單因素進行組間比較，通過比較不同因素成功治療數(shù)與估計治療數(shù)之間分布差異來進行單因素判定。結(jié)果顯示男女之間、不同年齡段之間、職業(yè)群體之間、不同痰涂片結(jié)果之間實際成功治療與估計成功治療比例分布差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0．05）。然而，來源為轉(zhuǎn)診、因癥就診及其他途徑患者的實際成功治療數(shù)所占 比 例 分 別 為 24．17% （174／720），66．53%（479／720），9．31% （67／720），與各來源估計成功治療比例（29．86%，59．72%，10．42%）之間分布差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2＝23．19，P＝0．000）。存在延遲與未存在延遲就診患者的實際成功治療數(shù)所占比例分別為26．67%（192／720）與73．33%（528／720），與是否存在延遲估計成功治療比例之間分布差異具有統(tǒng)計學(xué)意義 （χ2＝11．33，P＝0．001）（表2）。

對所有變量進行Cox多因素分析，結(jié)果如表3所示。其中職業(yè)分類中農(nóng)民（OR＝0．787，95%CI＝0．650～0．953）及其他職業(yè)人群來源（OR＝0．755，95%CI＝0．591～0．966）患者的成功治療率低于工人；年齡分類中45～歲（OR＝1．213，95%CI＝1．014～1．452）及≥60歲（OR＝1．323，95%CI＝1．069～1．636）的兩個患者組的成功治療率高于30歲以下年齡組；患者來源方式中因癥就診患者的成功治療率要高于轉(zhuǎn)診來源患者（OR＝1．498，95%CI＝1．275～1．760），延遲就診患者的成功治療率要低于非延遲就診患者（OR＝0．782，95%CI＝0．658～0．929）。

表2 720例成功治療患者log－rank單因素分析

表3 影響肺結(jié)核成功治療的多因素分析結(jié)果

討 論

肺結(jié)核的有效治療作為控制傳染源的重要手段，對結(jié)核病的防控發(fā)揮著至關(guān)重要作用。對結(jié)核治療轉(zhuǎn)歸的分析是評價治療效果的重要方法。當前對結(jié)核患者治療轉(zhuǎn)歸的評價及評估多采用直接描述的辦法，直接描述難以分析多因素對治療效果的影響。如因素較多，進行分層分析不僅工作量大，對于樣本量也有一定的要求。本次研究采用的生存分析模型恰好能夠彌補這一缺陷，并可以充分利用“截尾”數(shù)據(jù)全面反映治療動態(tài)及治療效果。

本研究結(jié)果顯示初治肺結(jié)核的成功治療情況隨著治療時間增加而逐漸提高，成功治療中位時間為182d，基本等同《中國結(jié)核病防治規(guī)劃實施工作指南（2008年版）》中初治患者的治療時間［5］。生存率曲線顯示不良轉(zhuǎn)歸及其他原因引起的截尾數(shù)據(jù)多發(fā)生在治療早期，提示針對初治患者早期的治療管理應(yīng)有所加強，尤其是強化期，因該治療階段的藥量相對較大，部分初治患者會出現(xiàn)嚴重不良反應(yīng)而影響治療的依從性及連續(xù)性，從而影響到治療效果。單因素分析中，提示患者來源方式及延遲就診與初治肺結(jié)核成功治療之間關(guān)聯(lián)具有統(tǒng)計學(xué)意義。Cox風(fēng)險比例模型多因素分析結(jié)果顯示職業(yè)、年齡、患者來源方式及延遲就診情況為影響肺結(jié)核成功治療的因素。職業(yè)分類中農(nóng)民及其他職業(yè)人群的成功治療率低于工人，可能與經(jīng)濟條件、工作條件、生活條件及健康知識知曉差異有關(guān)。45歲以上2個年齡組人群的成功治療率高于30歲以下年齡組，可能與30歲以下年齡組患者的社會角色有關(guān)，該人群多為學(xué)生人群或剛參加工作的年輕人群，工作和生活壓力比較大，社會活動及流動性較大，這些都可能會影響到其服藥的連續(xù)性及依從性，從而影響其結(jié)核的治療效果。轉(zhuǎn)診方式發(fā)現(xiàn)患者的成功治療率相對低于因癥就診方式，與當前各級醫(yī)療機構(gòu)疑似結(jié)核患者的發(fā)現(xiàn)及轉(zhuǎn)診工作存在的問題有關(guān)［3］，包括疑似結(jié)核患者的發(fā)現(xiàn)延遲、發(fā)現(xiàn)后轉(zhuǎn)診延遲、轉(zhuǎn)診到位率及轉(zhuǎn)診政策的執(zhí)行力度等，提示應(yīng)加強針對各級醫(yī)療機構(gòu)人員結(jié)核病防治知識的培訓(xùn)，提高其對疑似結(jié)核病患者的警惕性，以早期發(fā)現(xiàn)并有效轉(zhuǎn)診。本研究中全部患者3周以上延遲就診比例約占25%，2周以上延遲就診所占比例近50%，高于國內(nèi)其他研究或報道［6－7］。延遲就診容易引起患者的延遲治療，延遲治療不僅會增加結(jié)核的死亡率及其他不良轉(zhuǎn)歸，還會引起結(jié)核病在人群中的傳播［8－9］，對于結(jié)核病的防治極為不利，提示應(yīng)盡快在當?shù)亻_展結(jié)核患者延遲就診原因分析，以便采取積極策略及措施予以應(yīng)對。此外，影響結(jié)核治療效果的影響因素還有很多，包括實際服藥情況、治療方案、個體差異、合并其他疾病等，本研究僅分析了其中部分危險因素，同時由于研究地區(qū)的選擇，本研究結(jié)果僅反映研究地區(qū)結(jié)核患者抗結(jié)核治療效果的動態(tài)過程及影響因素。

［1］全國第五次結(jié)核病流行病學(xué)抽樣調(diào)查技術(shù)指導(dǎo)組，全國第五次結(jié)核病流行病學(xué)抽樣調(diào)查辦公室．2010年全國第五次結(jié)核病流行病學(xué)抽樣調(diào)查報告．中國防癆雜志，2012，34（8）：485－508．

［2］陳篤恒．洛江區(qū)15例未治愈初治涂陽肺結(jié)核病人治療轉(zhuǎn)歸分析．中國公共衛(wèi)生管理，2006，22（5）：416．

［3］劉小秋，姜世聞，王黎霞．我國四家結(jié)核病?？漆t(yī)院住院患者出院后的登記及治療轉(zhuǎn)歸分析．中國防癆雜志，2012，34（6）：346－349．

［4］嚴慧琴，唐利紅，成玉萍，等．上海市閔行區(qū)2004—2008年新涂陽肺結(jié)核病人治療轉(zhuǎn)歸分析．中國初級衛(wèi)生保健，2011，25（5）：81－82．

［5］中華人民共和國衛(wèi)生部疾病預(yù)防控制局，中華人民共和國衛(wèi)生部醫(yī)政司，中國疾病預(yù)防控制中心．中國結(jié)核病防治規(guī)劃實施工作指南（2008年版）．北京：中國協(xié)和醫(yī)科大學(xué)出版社，2009：61－62．

［6］陳求揚，鄭金鳳，吳能?。＝ㄊ〗Y(jié)核病診治延遲相關(guān)因素分析．中國防癆雜志，2005，27（6）：374－379．

［7］周成超，楚潔，耿紅，等．社會經(jīng)濟狀況對流動人口肺結(jié)核病人就診延遲影響研究．中國衛(wèi)生事業(yè)管理，2011，（7）：554－556．

［8］楊太華，瓦哈甫．沙力，楊津民，等．新疆維吾爾自治區(qū)喀什地區(qū)肺結(jié)核就診及確診延遲調(diào)查分析．中國防癆雜志，2011，33（12）：803－805．

［9］Storla DG，Yimer S，Bjune GA．A systematic review of delay in the diagnosis and treatment of tuberculosis．BMC Public Health，2008，8（1）：15－19．