陳紅光 王春霞 劉海濤 劉民

結(jié)核病是嚴(yán)重危害人類健康的傳染病，也是全球面臨的主要公共衛(wèi)生問題之一。我國(guó)第五次結(jié)核病流行病學(xué)抽樣調(diào)查（簡(jiǎn)稱“流調(diào)”）結(jié)果顯示，與2000年的第四次流調(diào)結(jié)果相比，全國(guó)肺結(jié)核患病率整體呈現(xiàn)下降趨勢(shì)，但下降速度緩慢，疫情仍很嚴(yán)重［1］。當(dāng)前針對(duì)肺結(jié)核的防控主要從患者的發(fā)現(xiàn)及治療兩方面開展工作，隨著近些年肺結(jié)核初治失敗、復(fù)發(fā)及耐藥患者的增多，針對(duì)初治肺結(jié)核治療效果及其影響因素的研究得到關(guān)注［2－4］。本研究采用同時(shí)考慮治療時(shí)間、治療結(jié)果及截尾數(shù)據(jù)的生存分析模型探討肺結(jié)核治療動(dòng)態(tài)及其影響因素，為提高肺結(jié)核治療效果提供依據(jù)。

材料和方法

一、資料來源

搜集2009年1月1日至2011年12月31日在江蘇省響水縣疾病預(yù)防控制中心登記管理的活動(dòng)性初治肺結(jié)核患者共計(jì)757例。所有疑似患者均進(jìn)行X線胸部透視（簡(jiǎn)稱“胸透”）檢查，胸透檢查異常者進(jìn)行X線胸片及痰涂片檢查確診；治療方案分為以下兩種，根據(jù)診斷類型選擇2H3R3Z3E3／4H3R3或2H3R3Z3E3／10H3R3E3兩種治療方案（診斷為繼發(fā)性的采用2H3R3Z3E3／4H3R3方案，其他分類采用2H3R3Z3E3／10H3R3E3方案）；肺結(jié)核患者的治療管理針對(duì)性地采用全程督導(dǎo)化療、強(qiáng)化期督導(dǎo)化療、全程管理和自服藥管理四種。確診患者均按照《中國(guó)結(jié)核病防治規(guī)劃實(shí)施工作指南（2008年版）》［5］中的要求進(jìn)行DOT管理。初治肺結(jié)核患者于2、5、6個(gè)月末進(jìn)行痰涂片隨訪檢查，治療效果通過治療隨訪期間X線胸片、痰涂片檢查進(jìn)行綜合評(píng)估［5］。本次研究共得到有效研究對(duì)象757例，其選擇過程見圖1。研究對(duì)象中男520例（68．69%），中位年齡47歲，女237例（31．31%），中位年齡41歲?；颊呗殬I(yè)以農(nóng)民467（61．69%）和工人104（13．74%）為主。涂陽患者 428 例 （56．54%），涂陰患者 329 例（43．46%）。延遲3周以上就診患者約203例（26．82%），平均延遲約31d?；颊咧委熮D(zhuǎn)歸中，成功治療720例（其中治愈409例，完成療程311例），其他37例。

圖1 研究對(duì)象選擇流程圖

二、研究方法

疑似肺結(jié)核患者確診時(shí)采集相關(guān)信息，如性別、年齡、職業(yè)、戶籍、患者來源、首次癥狀出現(xiàn)時(shí)間及首次就診時(shí)間。后期隨訪過程中，采集隨訪治療時(shí)間及治療效果，觀察結(jié)束后采用生存分析模型探討肺結(jié)核治療動(dòng)態(tài)過程及影響其治療效果的因素。

（一）生存分析有關(guān)定義

生存分析前需明確研究起點(diǎn)事件和終點(diǎn)事件，生存時(shí)間，截尾數(shù)據(jù)等。本研究中患者開始接受治療即為起點(diǎn)事件，成功治療為終點(diǎn)事件，患者開始接受治療日期為觀察起點(diǎn)，觀察截止時(shí)間為2011年12月31日。以取消登記原因作為是否成功治療的判定依據(jù)，取消登記原因分為：治愈、治療完成、丟失、遷出、死亡和其他。其中取消登記原因?yàn)橹斡椭委熗瓿傻淖鳛楸敬窝芯康慕K點(diǎn)事件，即成功治療，生存時(shí)間為患者開始治療日期與取消登記日期之間時(shí)間。在觀察期間內(nèi)未出現(xiàn)終點(diǎn)事件的均視為截尾數(shù)據(jù)，包括死亡、遷出、丟失等。

（二）生存分析和Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸

生存分析是將結(jié)局和結(jié)局出現(xiàn)的時(shí)間，以及截尾數(shù)據(jù)同時(shí)考慮的一種分析方法，單因素分析一般采用log－rank檢驗(yàn)。log－rank分析為一種時(shí)序分析，屬于非參數(shù)分析方法，用于比較不同特征整體生存時(shí)間分布情況。其具體計(jì)算方法為先將兩組每一生存時(shí)間t（j）的資料列成2×2列聯(lián)表的形式，其中第一組生存數(shù)為d1j，死亡數(shù)為n1j－d1j，第二組生存數(shù)為d2j，死亡數(shù)為n2j－d2j，兩組生存合計(jì)數(shù)為d1j＋d2j，兩組生存和死亡合計(jì)數(shù)為Nj，那么估計(jì)生存數(shù)計(jì)算公式為e1j＝n1j（d1j＋d2j）／Nj，通過兩組各因素實(shí)際觀察值與估計(jì)值之間的卡方檢驗(yàn)來進(jìn)行統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)。多因素分析用Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型。其一般形式為λ（t）＝λ0（t）exp（a1x＋a2x2＋…amxm），式中λ（t）表示時(shí)刻，t暴露于危險(xiǎn)因素和協(xié)同因素狀態(tài)（x，x2，…，xm）的風(fēng)險(xiǎn)函數(shù)，（a1，a2，＋…am）為回歸系數(shù)。

表1 本研究中的變量賦值

三、統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用Excel收集整理數(shù)據(jù)并進(jìn)行邏輯校錯(cuò)，采用Kaplan－Meier乘積極限法估計(jì)成功治療率及成功治療時(shí)間，采用log－rank進(jìn)行單因素分析，采用Cox風(fēng)險(xiǎn)回歸模型進(jìn)行多因素分析，多因素分析中變量的納入和剔除標(biāo)準(zhǔn)分別為ɑ＝0．05和ɑ＝0．06，以P＜0．05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。其中連續(xù)型變量轉(zhuǎn)變?yōu)橛行蚍诸愖兞?，分類變量以啞變量形式參與分析，統(tǒng)計(jì)分析采用STATA 9．0軟件完成。

結(jié) 果

一、研究對(duì)象成功治療時(shí)間

用Kaplan－Meier繪制肺結(jié)核患者累計(jì)生存率曲線，如圖2所示，其中37例不良治療轉(zhuǎn)歸產(chǎn)生的截尾數(shù)據(jù)見圖中左側(cè)標(biāo)示。肺結(jié)核的成功治療率隨著治療時(shí)間增加而逐漸提高，經(jīng)正態(tài)性檢驗(yàn)發(fā)現(xiàn)肺結(jié)核患者成功治療日期呈偏態(tài)分布，從首次接受治療到成功治療的中位時(shí)間為182d。

圖2 757例肺結(jié)核累計(jì)生存率曲線

二、影響肺結(jié)核成功治療的因素分析

對(duì)成功治療的720例患者采用log－rank單因素進(jìn)行組間比較，通過比較不同因素成功治療數(shù)與估計(jì)治療數(shù)之間分布差異來進(jìn)行單因素判定。結(jié)果顯示男女之間、不同年齡段之間、職業(yè)群體之間、不同痰涂片結(jié)果之間實(shí)際成功治療與估計(jì)成功治療比例分布差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0．05）。然而，來源為轉(zhuǎn)診、因癥就診及其他途徑患者的實(shí)際成功治療數(shù)所占 比 例 分 別 為 24．17% （174／720），66．53%（479／720），9．31% （67／720），與各來源估計(jì)成功治療比例（29．86%，59．72%，10．42%）之間分布差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2＝23．19，P＝0．000）。存在延遲與未存在延遲就診患者的實(shí)際成功治療數(shù)所占比例分別為26．67%（192／720）與73．33%（528／720），與是否存在延遲估計(jì)成功治療比例之間分布差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 （χ2＝11．33，P＝0．001）（表2）。

對(duì)所有變量進(jìn)行Cox多因素分析，結(jié)果如表3所示。其中職業(yè)分類中農(nóng)民（OR＝0．787，95%CI＝0．650～0．953）及其他職業(yè)人群來源（OR＝0．755，95%CI＝0．591～0．966）患者的成功治療率低于工人；年齡分類中45～歲（OR＝1．213，95%CI＝1．014～1．452）及≥60歲（OR＝1．323，95%CI＝1．069～1．636）的兩個(gè)患者組的成功治療率高于30歲以下年齡組；患者來源方式中因癥就診患者的成功治療率要高于轉(zhuǎn)診來源患者（OR＝1．498，95%CI＝1．275～1．760），延遲就診患者的成功治療率要低于非延遲就診患者（OR＝0．782，95%CI＝0．658～0．929）。

表2 720例成功治療患者log－rank單因素分析

表3 影響肺結(jié)核成功治療的多因素分析結(jié)果

討 論

肺結(jié)核的有效治療作為控制傳染源的重要手段，對(duì)結(jié)核病的防控發(fā)揮著至關(guān)重要作用。對(duì)結(jié)核治療轉(zhuǎn)歸的分析是評(píng)價(jià)治療效果的重要方法。當(dāng)前對(duì)結(jié)核患者治療轉(zhuǎn)歸的評(píng)價(jià)及評(píng)估多采用直接描述的辦法，直接描述難以分析多因素對(duì)治療效果的影響。如因素較多，進(jìn)行分層分析不僅工作量大，對(duì)于樣本量也有一定的要求。本次研究采用的生存分析模型恰好能夠彌補(bǔ)這一缺陷，并可以充分利用“截尾”數(shù)據(jù)全面反映治療動(dòng)態(tài)及治療效果。

本研究結(jié)果顯示初治肺結(jié)核的成功治療情況隨著治療時(shí)間增加而逐漸提高，成功治療中位時(shí)間為182d，基本等同《中國(guó)結(jié)核病防治規(guī)劃實(shí)施工作指南（2008年版）》中初治患者的治療時(shí)間［5］。生存率曲線顯示不良轉(zhuǎn)歸及其他原因引起的截尾數(shù)據(jù)多發(fā)生在治療早期，提示針對(duì)初治患者早期的治療管理應(yīng)有所加強(qiáng)，尤其是強(qiáng)化期，因該治療階段的藥量相對(duì)較大，部分初治患者會(huì)出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)而影響治療的依從性及連續(xù)性，從而影響到治療效果。單因素分析中，提示患者來源方式及延遲就診與初治肺結(jié)核成功治療之間關(guān)聯(lián)具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。Cox風(fēng)險(xiǎn)比例模型多因素分析結(jié)果顯示職業(yè)、年齡、患者來源方式及延遲就診情況為影響肺結(jié)核成功治療的因素。職業(yè)分類中農(nóng)民及其他職業(yè)人群的成功治療率低于工人，可能與經(jīng)濟(jì)條件、工作條件、生活條件及健康知識(shí)知曉差異有關(guān)。45歲以上2個(gè)年齡組人群的成功治療率高于30歲以下年齡組，可能與30歲以下年齡組患者的社會(huì)角色有關(guān)，該人群多為學(xué)生人群或剛參加工作的年輕人群，工作和生活壓力比較大，社會(huì)活動(dòng)及流動(dòng)性較大，這些都可能會(huì)影響到其服藥的連續(xù)性及依從性，從而影響其結(jié)核的治療效果。轉(zhuǎn)診方式發(fā)現(xiàn)患者的成功治療率相對(duì)低于因癥就診方式，與當(dāng)前各級(jí)醫(yī)療機(jī)構(gòu)疑似結(jié)核患者的發(fā)現(xiàn)及轉(zhuǎn)診工作存在的問題有關(guān)［3］，包括疑似結(jié)核患者的發(fā)現(xiàn)延遲、發(fā)現(xiàn)后轉(zhuǎn)診延遲、轉(zhuǎn)診到位率及轉(zhuǎn)診政策的執(zhí)行力度等，提示應(yīng)加強(qiáng)針對(duì)各級(jí)醫(yī)療機(jī)構(gòu)人員結(jié)核病防治知識(shí)的培訓(xùn)，提高其對(duì)疑似結(jié)核病患者的警惕性，以早期發(fā)現(xiàn)并有效轉(zhuǎn)診。本研究中全部患者3周以上延遲就診比例約占25%，2周以上延遲就診所占比例近50%，高于國(guó)內(nèi)其他研究或報(bào)道［6－7］。延遲就診容易引起患者的延遲治療，延遲治療不僅會(huì)增加結(jié)核的死亡率及其他不良轉(zhuǎn)歸，還會(huì)引起結(jié)核病在人群中的傳播［8－9］，對(duì)于結(jié)核病的防治極為不利，提示應(yīng)盡快在當(dāng)?shù)亻_展結(jié)核患者延遲就診原因分析，以便采取積極策略及措施予以應(yīng)對(duì)。此外，影響結(jié)核治療效果的影響因素還有很多，包括實(shí)際服藥情況、治療方案、個(gè)體差異、合并其他疾病等，本研究?jī)H分析了其中部分危險(xiǎn)因素，同時(shí)由于研究地區(qū)的選擇，本研究結(jié)果僅反映研究地區(qū)結(jié)核患者抗結(jié)核治療效果的動(dòng)態(tài)過程及影響因素。

［1］全國(guó)第五次結(jié)核病流行病學(xué)抽樣調(diào)查技術(shù)指導(dǎo)組，全國(guó)第五次結(jié)核病流行病學(xué)抽樣調(diào)查辦公室．2010年全國(guó)第五次結(jié)核病流行病學(xué)抽樣調(diào)查報(bào)告．中國(guó)防癆雜志，2012，34（8）：485－508．

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［5］中華人民共和國(guó)衛(wèi)生部疾病預(yù)防控制局，中華人民共和國(guó)衛(wèi)生部醫(yī)政司，中國(guó)疾病預(yù)防控制中心．中國(guó)結(jié)核病防治規(guī)劃實(shí)施工作指南（2008年版）．北京：中國(guó)協(xié)和醫(yī)科大學(xué)出版社，2009：61－62．

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