李力韜 馬遠(yuǎn)征 李大偉 崔旭 胡明 羅小波

近年來，耐多藥結(jié)核病 （multi－drug resistant tuberculosis，MDR－TB）和廣泛耐藥結(jié)核?。╡xten－sively drug resistant tuberculosis，XDR－TB）的傳播流行加劇了結(jié)核病的全球疫情。WHO結(jié)核報(bào)告2010顯示［1］：2008年全球新發(fā) MDR－TB約44萬例，中國更是27個(gè)MDR－TB及XDR－TB高負(fù)擔(dān)國家之一，2009年新增 MDR－TB（約10萬）數(shù)首次超過印度，位列全球第一。MDR－TB多由不規(guī)范化療引起，其治療難度大、預(yù)后較差［2］。脊柱結(jié)核作為最常見的肺外結(jié)核同樣面臨耐藥問題，若治療不當(dāng)可導(dǎo)致疾病遷延復(fù)發(fā)，進(jìn)展為嚴(yán)重神經(jīng)障礙或后凸畸形。然迄今為止，這一問題還未引起脊柱外科醫(yī)生的廣泛關(guān)注，國內(nèi)外關(guān)于耐多藥脊柱結(jié)核臨床特征、耐藥表型及治療方案的報(bào)道較少［3－4］。因此，本研究擬回顧性評(píng)價(jià)藥敏試驗(yàn)指導(dǎo)下的個(gè)體化化療聯(lián)合手術(shù)治療耐多藥脊柱結(jié)核的臨床效果。

資料和方法

一、臨床資料

2006年2月至2010年6月我院共收治782例脊柱結(jié)核患者，對(duì)術(shù)中收集的病灶組織行BACTEC MGIT 960 系 統(tǒng) （Becton Dickinson Microbiology System，Spark，NV，USA）快速培養(yǎng)及改良羅氏絕對(duì)濃度法藥敏試驗(yàn)，共25例脊柱結(jié)核患者被證實(shí)為MDR－TB。納入標(biāo)準(zhǔn)：至少對(duì)利福平和異煙肼耐藥、接受規(guī)范個(gè)體化化療、隨訪時(shí)間大于18個(gè)月者；排除標(biāo)準(zhǔn)：隨訪時(shí)間小于18個(gè)月、對(duì)化療依從性差、死亡或失訪患者。排除4例隨訪時(shí)間不足18個(gè)月的患者，共21例符合納入標(biāo)準(zhǔn)。男性9例，女性12例；中位年齡37（6～59）歲；9例并發(fā)其他部位結(jié)核的患者中，全部并發(fā)肺結(jié)核，4例并發(fā)結(jié)核性胸膜炎，2例并發(fā)結(jié)核性心包炎，2例并發(fā)膀胱結(jié)核；包括初治結(jié)核6例，復(fù)治結(jié)核15例；6例合并竇道；10例既往因脊柱結(jié)核接受過手術(shù)治療。21例患者中包括胸椎結(jié)核8例，胸腰段結(jié)核4例，腰椎結(jié)核6例，腰骶段結(jié)核2例，跳躍性椎體結(jié)核1例；累及4個(gè)椎體3例，3個(gè)椎體8例，2個(gè)椎體10例；11例伴有神經(jīng)功能受損者按ASIA分級(jí)：C級(jí)3例，D級(jí)8例；9例伴后凸畸形者平均 Cobb 角 47．2°（38．4°～100．4°）。

二、手術(shù)方案的制定

根據(jù)病灶部位、病變范圍與程度、并發(fā)癥類型及患者一般情況等制定個(gè)體化手術(shù)方案。對(duì)伴神經(jīng)功能障礙、后凸畸形、椎間不穩(wěn)等絕對(duì)手術(shù)指征者［4］采取開放手術(shù)；對(duì)不伴嚴(yán)重后凸畸形或神經(jīng)功能障礙，椎體破壞輕微，僅有膿腫形成者可行CT引導(dǎo)下的膿腫引流術(shù)或置管灌洗術(shù)。

三、藥敏試驗(yàn)方法

術(shù)中收集病灶組織，由解放軍總參謀部總醫(yī)院全軍結(jié)核病研究所采用BACTEC MGIT 960分枝桿菌液體培養(yǎng)系統(tǒng)和改良羅氏固體培養(yǎng)基對(duì)臨床樣本進(jìn)行平行接種，分離培養(yǎng)分枝桿菌，培養(yǎng)陽性者再采用改良羅氏絕對(duì)濃度間接法進(jìn)行菌種鑒定和11種抗結(jié)核藥物的敏感性試驗(yàn)。具體操作步驟參照《結(jié)核病診斷細(xì)菌學(xué)檢驗(yàn)規(guī)程》［5］，11種測(cè)定藥物的低、高界限濃度如下：異煙肼（1μg／ml，10μg／ml）、利福平（50μg／ml，250μg／ml）、鏈霉素（10μg／ml，100μg／ml）、乙胺丁醇（5μg／ml，50μg／ml）、左氧氟沙星（5μg／ml，50μg／ml）、對(duì)氨基水楊酸（1μg／ml，10μg／ml）、丙硫異煙胺（25μg／ml，100μg／ml）、帕司煙肼（0．1μg／ml，1μg／ml）、利福噴?。?0μg／ml，250μg／ml）、阿米卡星（10μg／ml，100μg／ml）、卷曲霉素（10μg／ml，100μg／ml）。

四、個(gè)體化化療方案的制定

術(shù)后至藥敏結(jié)果出示前采用標(biāo)準(zhǔn)或經(jīng)驗(yàn)性化療方案。若藥敏試驗(yàn)提示為MDR－TB，則根據(jù)藥敏結(jié)果及既往抗結(jié)核化療（anti－tuberculosis treatment，ATT）史調(diào)整化療方案［6］：（1）使用所有分離株敏感的一線藥物；（2）使用1種分離株敏感的注射劑（氨基糖苷類或卷曲霉素）；（3）使用1種喹諾酮類藥物；（4）如果需要，盡可能多地加用二線抑菌劑，以組成5聯(lián)化療方案；（5）加用其他藥物，如阿莫西林等?；煏r(shí)間18～24個(gè)月。

五、術(shù)后隨訪

術(shù)后每月復(fù)查一次血紅細(xì)胞沉降率、肝腎功能，以監(jiān)測(cè)疾病活動(dòng)狀態(tài)及不良反應(yīng)。術(shù)后1、3、6、9、12個(gè)月進(jìn)行隨訪，此后每6個(gè)月隨訪1次。了解患者臨床癥狀及體征，采用ASIA分級(jí)評(píng)價(jià)脊髓神經(jīng)功能［7］；收集X線、CT及三維重建、MRI等影像學(xué)資料，參考Bridwell標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)植骨融合情況［8］：Ⅰ級(jí)，骨塊融合重塑完全，骨小梁存在；Ⅱ級(jí)，骨塊完整，骨塊重塑不完全，無透亮區(qū)；Ⅲ級(jí)，骨塊完整，上方或下方透亮區(qū)；Ⅳ級(jí)，骨塊塌陷、吸收。

結(jié) 果

一、耐藥表型及既往抗結(jié)核化療史

21例耐多藥脊柱結(jié)核患者的耐藥表型如表1所示。全部患者的耐藥頻率由高至低依次為異煙肼（100．0%）、利福平（100．0%）、鏈霉素（57．1%）、帕司煙肼（57．1%）、利福噴?。?7．6%）、左氧氟沙星（33．3%）、乙胺丁醇（14．3%）、丙硫異煙胺（4．8%）、對(duì)氨基水楊酸（0．0%）、卷曲霉素（0．0%）、阿米卡星（0．0%）。藥敏試驗(yàn)平均耗時(shí)56．9d（46～82d），耐多藥脊柱結(jié)核平均診斷延誤（臨床診斷為脊柱結(jié)核到藥敏試驗(yàn)顯示為耐多藥結(jié)核）為（15．9±16．8）個(gè)月（2～8個(gè)月）；15例復(fù)治脊柱結(jié)核既往化療平均持續(xù)時(shí)間為（19．3±15．8）個(gè)月（7～49個(gè)月），平均應(yīng)用抗結(jié)核藥物種類為（4．5±1．6）種（3～9種）。

表1 21例耐多藥脊柱結(jié)核患者的耐藥表型

二、隨訪結(jié)果

21例患者中，接受一期前路病灶清除植骨融合內(nèi)固定術(shù)者6例，一期后路內(nèi)固定聯(lián)合前路病灶清除植骨融合術(shù)者9例，二期后路內(nèi)固定聯(lián)合前路病灶清除植骨融合術(shù)者2例，一期后路病灶清除植骨融合內(nèi)固定（或伴截骨矯形）術(shù)者2例，CT引導(dǎo)下置管灌洗術(shù)者2例。平均隨訪時(shí)間23．5個(gè)月（18～53個(gè)月）。切口2周內(nèi)甲級(jí)愈合率90．48%（19／21）。末次隨訪時(shí)，19例（90．5%）患者獲得Ⅰ級(jí)骨融合，2例（9．5%）患者獲得Ⅱ級(jí)骨融合。ASIA分級(jí)改善：C級(jí)→D級(jí)者2例，C級(jí)→E級(jí)者1例，D級(jí)→E級(jí)者7例，D級(jí)無改善者1例；9例伴后凸畸形者Cobb角平均15．1°（－7．04°～38．1°），較術(shù)前平均矯正32．1°。末次隨訪時(shí)，除1例術(shù)后內(nèi)固定失效者，其余均無明顯矯正丟失；紅細(xì)胞沉降率平均5．43（6～36）mm／1h。18例患者末次隨訪時(shí)臨床治愈，還有3例患者仍在進(jìn)行化療。化療過程中5例出現(xiàn)明顯胃腸道反應(yīng)，2例出現(xiàn)藥物性肝炎，全部患者均堅(jiān)持完成18個(gè)月化療方案。另外，3例患者于術(shù)后至藥敏結(jié)果得出前原切口處竇道形成，1例患者于術(shù)后4個(gè)月出現(xiàn)肺結(jié)核癥狀和體征。對(duì)前3例復(fù)發(fā)患者再次行病灶清除術(shù)，對(duì)后1例復(fù)發(fā)患者調(diào)整化療方案。術(shù)后經(jīng)18個(gè)月的個(gè)體化化療，4例復(fù)發(fā)患者均治愈，未再復(fù)發(fā)。

典型病例見圖1～8。

討 論

隨著耐藥結(jié)核，尤其是 MDRTB及XDR－TB的全球蔓延，對(duì)脊柱結(jié)核也形成巨大威脅。MDR－TB的定義為結(jié)核分枝桿菌至少對(duì)利福平和異煙肼耐藥，報(bào)道稱MDR－TB患者5年生存率僅達(dá)50%，只相當(dāng)于抗結(jié)核藥物發(fā)現(xiàn)前的水平［9］。耐多藥脊柱結(jié)核中，復(fù)治患者及術(shù)后復(fù)發(fā)患者所占比例較高，且治愈困難、術(shù)后易復(fù)發(fā)，逐漸引起脊柱外科醫(yī)生的廣泛關(guān)注。但文獻(xiàn)中關(guān)于耐多藥脊柱結(jié)核的耐藥表征、治療手段及預(yù)后的報(bào)道較少。

一、耐多藥脊柱結(jié)核產(chǎn)生的原因

圖7～8 末次隨訪X線片示前路內(nèi)植物在位良好，后凸畸形矯正滿意，植骨融合良好

長時(shí)不規(guī)范化療及耐藥菌株的傳播流行等是導(dǎo)致耐多藥脊柱結(jié)核產(chǎn)生的主要原因。尤其是不合理的化療方案，只殺滅了絕大部分敏感菌和活動(dòng)期的細(xì)菌，留下少數(shù)耐藥菌株或休眠期菌株繼續(xù)繁殖，最終形成耐藥菌株選擇性生長，從而導(dǎo)致獲得性耐藥。本組21例耐多藥脊柱結(jié)核患者中，復(fù)治結(jié)核的比例占71．4%（15／21），既往接受過平均（19．3±15．8）個(gè)月（7～49個(gè)月）的不正規(guī)化療。

二、基于藥敏試驗(yàn)的個(gè)體化化療

對(duì)耐多藥脊柱結(jié)核，應(yīng)結(jié)合ATT和藥敏結(jié)果，制定個(gè)體化化療方案。化療方案的制定應(yīng)遵循文獻(xiàn)［6］所述的基本原則，此外，還需注意以下幾點(diǎn)：避免向失敗的化療方案中添加單藥；不因手術(shù)而縮短化療時(shí)間，18～24個(gè)月的化療仍是針對(duì)耐多藥結(jié)核的標(biāo)準(zhǔn)方案；因二線藥物較一線藥物藥效更差、易引起不良反應(yīng)且價(jià)格昂貴，因此加強(qiáng)患者教育、實(shí)施直接督導(dǎo)下的化療、密切監(jiān)測(cè)不良反應(yīng)對(duì)提高患者依從性非常關(guān)鍵。本組患者中，除3例患者仍在進(jìn)行化療外，其余均已達(dá)到臨床及影像學(xué)治愈標(biāo)準(zhǔn)。說明個(gè)體化化療方案治療耐藥脊柱結(jié)核能取得較好療效。

另外，早期診斷對(duì)治愈耐多藥脊柱結(jié)核、預(yù)防繼發(fā)性耐藥非常關(guān)鍵。脊柱結(jié)核與肺結(jié)核相比有其特殊性，不可能多次取得病灶組織作藥敏試驗(yàn)。因此，對(duì)化療反應(yīng)不敏感、復(fù)治復(fù)發(fā)、化療過程中臨床癥狀或影像學(xué)表現(xiàn)持續(xù)惡化的患者應(yīng)高度懷疑為耐藥結(jié)核，并通過手術(shù)或穿刺獲得病灶組織行藥敏試驗(yàn)［10］。本研究采用 BACTEC MGIT 960系統(tǒng)快速培養(yǎng)及改良羅氏絕對(duì)濃度法藥敏試驗(yàn)，平均耗時(shí)56．9d，雖較傳統(tǒng)方法2～3個(gè)月的操作時(shí)間明顯縮短，但仍可造成診斷延遲［11］。本研究4例術(shù)后復(fù)發(fā)患者中，有3例發(fā)生于術(shù)后至藥敏結(jié)果回示前，可能與患者這一期間未得到有效化療有關(guān)。為此，國內(nèi)外開發(fā)出多種針對(duì)異煙肼及利福平的分子藥敏檢測(cè)方法，如 Xpert MTB／RIF （Cepheid，美國）、晶芯（Capital Bio，中國）、Genotype MDR－Tbplus（Hain Life－science，Nehren，德國）、INNO－LiPA Rif．TB（Innogenetics，Ghent，比利時(shí)）等，其結(jié)果可靠、操作簡(jiǎn)便、耗時(shí)僅2～48d［12－15］。但上述方法只針對(duì)異煙肼及利福平，而其他一線及二線藥物的耐藥頻率也逐漸增高，故其存在一定局限性。

三、耐多藥脊柱結(jié)核的手術(shù)治療

耐藥脊柱結(jié)核的手術(shù)指征如何界定，如何針對(duì)耐藥脊柱結(jié)核選擇合適的手術(shù)方案。筆者認(rèn)為，對(duì)具有嚴(yán)重后凸畸形、神經(jīng)功能進(jìn)行性受損、椎間不穩(wěn)等絕對(duì)手術(shù)指征者，可根據(jù)病灶解剖位置及并發(fā)癥類型，盡早進(jìn)行手術(shù)治療。其意義在于解決并發(fā)癥、清除病灶減輕細(xì)菌負(fù)擔(dān)和獲得細(xì)菌的藥敏表型；對(duì)伴巨大寒性膿腫者，或既往經(jīng)歷過多次手術(shù)、無法耐受開發(fā)手術(shù)者，CT引導(dǎo)下的經(jīng)皮置管灌洗局部化療術(shù)也是可供選擇的方法之一，它不僅能夠提高病灶局部藥物濃度，對(duì)低濃度耐藥者可行高濃度抗結(jié)核藥物局部化療，從而減輕全身用藥引起的不良反應(yīng)，還可以獲得病灶組織作藥敏試驗(yàn)。本研究根據(jù)患者實(shí)際情況作了不同入路的病灶清除、植骨融合內(nèi)固定術(shù)，或者是CT引導(dǎo)下的病灶灌洗術(shù)。末次隨訪時(shí)植骨融合及后凸畸形矯正均取得滿意結(jié)果。

綜上所述，耐多藥脊柱結(jié)核病情復(fù)雜，治療困難，容易復(fù)發(fā)。脊柱結(jié)核及耐藥結(jié)核的診斷延誤導(dǎo)致的長期不規(guī)范化療及耐藥菌株的傳播流行是導(dǎo)致耐多藥脊柱結(jié)核產(chǎn)生的主要原因。手術(shù)聯(lián)合個(gè)體化化療對(duì)治愈結(jié)核病灶、解決并發(fā)癥、預(yù)防獲得性耐藥具有重要意義。最后，本研究局限之處在于患者例數(shù)較少，為單中心回顧性研究，有待多中心大樣本前瞻性研究再作評(píng)價(jià)。

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