秦世炳 董偉杰 蘭汀隆 范俊 徐雙錚

結(jié)核病被列為我國重大傳染病之一，是嚴(yán)重危害人民群眾健康的呼吸道傳染病。2008年全國結(jié)核病基線調(diào)查報告指出［1］，我國總耐藥率37．39%；另根據(jù)世界衛(wèi)生組織2010年統(tǒng)計，我國是全球22個結(jié)核病流行嚴(yán)重的國家之一，同時也是全球耐多藥結(jié)核病流行嚴(yán)重的5個國家之首［2］。全國第五次結(jié)核病流行病學(xué)抽樣調(diào)查結(jié)果［3］顯示，中國耐多藥率為6．8%，耐藥結(jié)核病的危害日益凸顯。耐藥結(jié)核病是目前結(jié)核病治療領(lǐng)域的難點，在亞洲地區(qū)，骨關(guān)節(jié)結(jié)核尤其是脊柱結(jié)核是一種最常見的肺外繼發(fā)性結(jié)核病，約占結(jié)核病患者總數(shù)的5%～10%［4］，其嚴(yán)重影響患者的健康和未來生活，而耐藥問題嚴(yán)重影響骨結(jié)核患者愈后，已經(jīng)在臨床工作中得到最大重視。筆者通過分析臨床搜集的128例骨關(guān)節(jié)結(jié)核初治及復(fù)治患者的耐藥情況，回顧總結(jié)如下。

資料和方法

一、資料

搜集我院2005年1月至2011年12月穿刺或外科手術(shù)確診為脊柱結(jié)核患者1057例，其中男573例，女484例；年齡1～85歲，平均（40．9±19．0）歲；其中年齡60歲者211例，占20．0%；分別通過穿刺膿腫96例，手術(shù)時獲得病灶中膿液及干酪樣物961例的患者標(biāo)本進(jìn)行結(jié)核分枝桿菌培養(yǎng)；患者取材時多為抗結(jié)核藥物治療3周或18個月不等，且復(fù)發(fā)復(fù)治結(jié)核病患者有295例，占27．9%。

二、分枝桿菌培養(yǎng)方法

以無淀粉改良羅氏培養(yǎng)基及絕對濃度法間接法進(jìn)行分枝桿菌培養(yǎng)和藥敏試驗，硝基苯甲酸（PNB）生長試驗、28℃生長試驗、耐熱觸媒試驗確定結(jié)核分枝桿菌及結(jié)核分枝桿菌復(fù)合群，結(jié)核分枝桿菌復(fù)合群進(jìn)行噻吩－2－羧酸肼（TCH）培養(yǎng)基生長試驗、硝酸還原試驗和煙酸試驗，確定菌種菌型。培養(yǎng)耗時約1～1．5個月，在北京胸科醫(yī)院的參比實驗室開展。

結(jié) 果

一、總體耐藥情況

1057例標(biāo)本中結(jié)核分枝桿菌培養(yǎng)陽性128例，陽性率12．1%。其中，男71例，女57例；年齡5～80歲，平均（41．5±19．0）歲；初治患者78例，復(fù)治患者50例；耐2種抗結(jié)核藥及以上的菌株53例（41．4%），其中 MDR－TB 21例（占耐藥的16．4%），且均為復(fù)治患者；本組128例耐藥患者中耐一線藥物異煙肼、利福平及鏈霉素最多，分別為22、16、27例，占17．2%，12．5%及21．0%；利福平、利福噴丁及鏈霉素的高濃度耐藥情況嚴(yán)重，分別為16例、12例、25例，分別占耐該藥菌株中的100．0%，75．0%（12／16），92．6%。另外，單耐丙硫異煙胺8例（占6．3%，8／128），亦值得注意。隨訪2～5年，均痊愈。

二、治療情況

1．抗結(jié)核治療：所有患者均按照抗菌譜給予個性化治療，選擇敏感藥物，保持4種以上抗結(jié)核藥聯(lián)合應(yīng)用，二線抗結(jié)核藥物是耐多藥脊柱結(jié)核治療的主藥；療程18～24個月不等，耐多藥患者療程多為24個月或以上。

2．手術(shù)治療：抗結(jié)核藥物控制的基礎(chǔ)上，給予徹底病灶清除，同時植骨內(nèi)固定；本組患者多選用后路內(nèi)固定和同期前路病灶清除植骨兩個手術(shù)刀口進(jìn)行手術(shù)，根據(jù)脊柱穩(wěn)定性及椎體破壞程度固定上下至少2個節(jié)段的相鄰正常椎體，同時盡量選擇自體髂骨或者肋骨大塊植骨，對于復(fù)發(fā)復(fù)治者盡早給予局部清除術(shù)。所有患者均治愈。

典型病例介紹

例1 男，27歲。第一次術(shù)前診斷為胸椎結(jié)核，CT橫斷面片顯示胸椎溶骨性破壞，有空洞死骨及椎旁膿腫（圖1），MRI片顯示破壞椎體骨質(zhì)破壞，椎間隙消失，椎旁膿腫范圍包括相鄰4個椎體（圖2），應(yīng)用異煙肼、利福平和乙胺丁醇抗結(jié)核治療2周后，外院給予左開胸病灶清除及內(nèi)固定，術(shù)后抗結(jié)核治療同前，術(shù)后1個月發(fā)熱，2個月刀口破潰。術(shù)后3個月轉(zhuǎn)入我院就診，門診以胸椎結(jié)核術(shù)后復(fù)發(fā)并竇道形成收住院，入院查CT顯示第一次術(shù)后內(nèi)固定范圍內(nèi)胸椎亦破壞，內(nèi)固定松動，植骨破壞，死骨及椎旁膿腫形成病灶處膿腫增大、植骨壞死，膿胸形成，并發(fā)現(xiàn)腰大肌膿腫形成（圖3～5）。入院后調(diào)整為二線抗結(jié)核藥物治療，并重新手術(shù)。內(nèi)固定拆除，病灶清除、植骨，胸膜剝脫，清除膿胸，腰大肌膿腫清除；二期后路內(nèi)固定，術(shù)后X線片顯示再次手術(shù)后植骨愈合，內(nèi)固定穩(wěn)固，膿胸治愈，肺復(fù)張很好（圖6）。術(shù)后抗結(jié)核藥物治療18個月，痊愈。術(shù)后進(jìn)行分枝桿菌培養(yǎng)并藥敏試驗：異煙肼、鏈霉素低耐，利福平高耐；分析提示這個復(fù)發(fā)復(fù)治耐藥病例失敗原因為：（1）術(shù)前抗結(jié)核藥物治療不足，沒有掌握好手術(shù)時機(jī)；（2）手術(shù)入路方法欠佳，結(jié)核病灶清除不徹底；（3）內(nèi)固定穩(wěn)定性不夠是導(dǎo)致結(jié)核復(fù)發(fā)的原因；（4）結(jié)核復(fù)發(fā)是造成繼發(fā)耐藥的原因。因此合適的時機(jī)，合適的手術(shù)方法是治愈結(jié)核防止復(fù)發(fā)和耐藥的重要因素。

圖6 X線片顯示再次手術(shù)后植骨愈合，內(nèi)固定穩(wěn)固，膿胸治愈，肺復(fù)張很好

圖7 MRI顯示第一次術(shù)前顯示腰椎1、2、3溶骨破壞，死骨形成，椎間隙壞死消失及椎旁膿腫影像

例2 男，54歲。第一次術(shù)前當(dāng)?shù)蒯t(yī)院診斷為腰椎1、2結(jié)核并腰大肌膿腫，術(shù)前MRI示腰椎1～3溶骨破壞，有死骨形成，椎間隙壞死消失及椎旁膿腫（圖7），在當(dāng)?shù)剡M(jìn)行異煙肼、利福平、乙胺丁醇和吡嗪酰胺四聯(lián)抗結(jié)核規(guī)律治療，用藥1個月后行雙腹膜外病灶清除，右前路釘棒及鈦網(wǎng)內(nèi)固定，術(shù)后2周刀口破潰，1個月后當(dāng)?shù)蒯t(yī)院再次行腰椎結(jié)核病灶清除術(shù)，術(shù)后刀口仍未愈合。遂以腰椎結(jié)核復(fù)發(fā)并竇道形成轉(zhuǎn)我院診治，入院后攝X線片顯示內(nèi)固定松動，鈦網(wǎng)移位（圖8），MRI顯示雙側(cè)腰大肌膿腫形成，鈦網(wǎng)向后移位，壓迫硬膜囊（圖9），CT檢查發(fā)現(xiàn)雙肺結(jié)核空洞（圖10），同時痰涂片（＋＋），加用二線抗結(jié)核藥物治療（對氨基水楊酸、丙硫異煙胺、丁胺卡那），轉(zhuǎn)內(nèi)科治療2個月痰涂片轉(zhuǎn)陰后轉(zhuǎn)骨科。重新進(jìn)行病灶清除，將原內(nèi)固定拆除，大量植骨＋后路內(nèi)固定，X射線顯示內(nèi)固定及鈦網(wǎng)位置好（圖11），術(shù)后3個月肺CT檢查示第二次術(shù)后左肺結(jié)核空洞消失，右肺空洞幾乎治愈（圖12）。膿液送結(jié)核分枝桿菌培養(yǎng)加藥敏試驗，結(jié)果報告患者異煙肼低耐，利福平和鏈霉素高耐，術(shù)后再次調(diào)整抗結(jié)核藥物，繼續(xù)抗結(jié)核治療18個月后痊愈。分析本例失敗原因為：（1）患者合并肺結(jié)核，對并發(fā)肺結(jié)核治療沒有重視，藥物治療時間不足，合并肺結(jié)核患者原則抗結(jié)核3個月才能給予手術(shù)治療；（2）手術(shù)時機(jī)、手術(shù)入路方法及病灶清除不徹底，內(nèi)固定部位不合理，二次手術(shù)時機(jī)及病灶清除仍有問題；（3）同時亦沒有進(jìn)行結(jié)核分枝桿菌培養(yǎng)及復(fù)發(fā)后沒有及時合理調(diào)整抗結(jié)核藥物。因此，治療不徹底、延誤治療和不合理的手術(shù)時機(jī)和方法是導(dǎo)致復(fù)發(fā)耐藥的原因。

討 論

一、脊柱結(jié)核耐藥現(xiàn)狀

耐藥結(jié)核病是目前結(jié)核病治療領(lǐng)域的難點［3］。2007年吳雪瓊［4］報道在亞洲地區(qū)，骨關(guān)節(jié)結(jié)核尤其是脊柱結(jié)核是一種最常見的肺外繼發(fā)性結(jié)核病，約占結(jié)核病患者總數(shù)的5%～10%。而對于主要的繼發(fā)脊柱結(jié)核病原菌耐藥也不容小視，葛建忠等［5］對臨床膿液分離株進(jìn)行結(jié)核分枝桿菌耐利福平基因檢測分析（PCR－SCCP），發(fā)現(xiàn)脊柱結(jié)核利福平耐rpoB基因突變率占30．7%，且與藥敏檢測結(jié)果一致。

本組耐藥患者中，初治患者為78例，復(fù)治患者為50例。耐1種結(jié)核藥及以上的菌株53例（41．4%），耐一線藥物異煙肼、利福平及鏈霉素最多，而利福平，利福噴丁及鏈霉素的高濃度耐藥情況嚴(yán)重，因此耐一線藥物的現(xiàn)狀值得重視。其中，MDR－TB 21例，均為復(fù)治患者，因此復(fù)發(fā)復(fù)治患者為產(chǎn)生多耐藥的一大根源。減少復(fù)發(fā)，對減少耐多藥脊柱結(jié)核患者有重要意義；另外，對來自于耐藥疫情嚴(yán)重地區(qū)的患者、規(guī)律抗結(jié)核治療3個月失敗的患者、不規(guī)律用藥1個月以上者，筆者也考慮有耐藥存在。對于復(fù)治患者，若手術(shù)治療失敗，術(shù)后出現(xiàn)切口竇道，膿腫復(fù)發(fā)，亦應(yīng)按照耐藥結(jié)核處理。對于這一部分臨床可疑耐藥患者，由于結(jié)核分枝桿菌培養(yǎng)陽性率低，致使一部分耐藥患者不易診斷，因此提高結(jié)核分枝桿菌培養(yǎng)陽性率的研究是我們當(dāng)前應(yīng)大力關(guān)注的課題，對于提高骨關(guān)節(jié)結(jié)核的治愈率起著關(guān)鍵性的指導(dǎo)意義。

另外，本組1057例標(biāo)本中，平均年齡（40．9±19．0）歲，年齡＞60歲者211例，占20．0%。老年骨關(guān)節(jié)結(jié)核通常缺乏典型的冷膿腫及干酪壞死灶，在抗結(jié)核治療前獲得培養(yǎng)標(biāo)本難度加大；另本組患者標(biāo)本絕大多數(shù)為在抗結(jié)核治療4周左右或是復(fù)發(fā)復(fù)治的患者手術(shù)中獲得，抗結(jié)核藥物的應(yīng)用殺死或抑制部分結(jié)核分枝桿菌的活性，影響了結(jié)核分枝桿菌的培養(yǎng)結(jié)果，因此陽性率僅為12．1%。

二、脊柱結(jié)核耐藥原因

脊柱結(jié)核患者中耐藥性產(chǎn)生的原因是：（1）不規(guī)律用藥，此類患者大多病史已久，反復(fù)發(fā)作，經(jīng)濟(jì)困難，免疫力低下，病灶難以吸收，結(jié)核分枝桿菌長期存活；（2）醫(yī)源性耐藥，醫(yī)務(wù)人員或患者本人用藥不適當(dāng)，用藥劑量不足等；（3）藥物不良反應(yīng)、心理因素等，迫使化療方案中斷或更改；（4）其他原因，如頻繁更換就醫(yī)地點，自行購買一些藥物，不能繼續(xù)正規(guī)治療，致使病情遷延不愈沒能系統(tǒng)治療；（5）原發(fā)耐藥（耐藥肺結(jié)核繼發(fā)）。

但綜合本組患者分析耐藥的主要原因仍然在于不能遵循嚴(yán)格的抗結(jié)核治療規(guī)范及督導(dǎo)所致。除了感染結(jié)核分枝桿菌耐藥菌而成為原發(fā)耐藥結(jié)核病以外的患者，只要及時就診接受正規(guī)治療一般是可以治愈的。但部分患者在經(jīng)歷了好轉(zhuǎn)、惡化反復(fù)交替，長期不愈的診療過程后，最終成為耐藥或耐多藥結(jié)核病。總體上“耐藥”是自覺或不自覺的人為因素所致。耐藥、耐多藥或嚴(yán)重耐多藥結(jié)核病的根本原因是抗結(jié)核治療不規(guī)范［8］。

本組耐藥結(jié)核絕大部分患者為院外轉(zhuǎn)診而來。大部分醫(yī)院骨科醫(yī)生常常輕藥物治療而重手術(shù)治療，術(shù)前、術(shù)后未進(jìn)行抗結(jié)核治療或抗結(jié)核治療不規(guī)范，致使骨關(guān)節(jié)結(jié)核復(fù)發(fā)率居高不下，同時繼發(fā)耐藥患者不斷出現(xiàn)，這是一個值得重視的問題。但也有部分患者，因為當(dāng)?shù)丶夹g(shù)水平限制，在術(shù)前未明確診斷，術(shù)后病理明確為結(jié)核后方開始進(jìn)行抗結(jié)核治療。由于目前老年骨結(jié)核患者增多，這種情況較為多見。如何提高廣大骨科醫(yī)生對于骨結(jié)核的認(rèn)識水平及加強(qiáng)對骨結(jié)核患者的督導(dǎo)化療，仍是我們以后工作的重點。

三、耐藥脊柱結(jié)核的治療

1．抗結(jié)核藥物治療：本組128例耐藥患者，耐藥情況以藥敏結(jié)果為主，對于低耐的抗結(jié)核藥物，停用3個月后還可以應(yīng)用，并且應(yīng)該連續(xù)用藥12～18個月；而21例耐多藥的患者，多為復(fù)發(fā)復(fù)治患者中發(fā)現(xiàn)的，耐多藥脊柱結(jié)核的化療方案也主張以藥敏結(jié)果選擇性用藥為主，療程要延長至24個月為宜。根據(jù)WHO推薦，一線和二線抗結(jié)核藥物可以混合用于治療MDR－TB，一線藥物中仍可根據(jù)藥敏情況選用；二線抗結(jié)核藥物是耐多藥脊柱結(jié)核治療的主要藥物［6］。另外，臨床上有一部分缺乏藥敏試驗結(jié)果但臨床考慮為耐多藥結(jié)核，藥物治療效果差，亦可使用MDR－TB的化療方案給予治療，鞏固期在一、二線藥物增減的基礎(chǔ)上聯(lián)合用藥，強(qiáng)化期至少需6～9個月，鞏固期至少在12個月以上，總療程應(yīng)該在18個月以上。若化療前或化療中已獲得了藥敏試驗結(jié)果，可在上述藥物的基礎(chǔ)上調(diào)整，保證敏感藥物在3種以上［8］。筆者收治的患者中，耐多藥以繼發(fā)耐藥為主，因此調(diào)整和規(guī)范治療方案對于骨科醫(yī)生來說更為重要。

2．手術(shù)治療：脊柱結(jié)核通常以破壞椎體為主，嚴(yán)重患者可累及附件，亦有單純累及附件的患者，進(jìn)而出現(xiàn)神經(jīng)癥狀、后凸畸形，嚴(yán)重者可出現(xiàn)截癱。手術(shù)治療脊柱結(jié)核的傳統(tǒng)適應(yīng)證為：（1）有較大的寒性膿腫、經(jīng)久不愈的竇道、較大的死骨、較大空洞特別是空洞壁硬化者；（2）脊髓或馬尾、神經(jīng)根受壓者；（3）脊柱畸形及不穩(wěn)定者。通過手術(shù)可以切除受侵病灶，解除神經(jīng)及脊髓壓迫，促進(jìn)截癱恢復(fù)。這在耐藥脊柱結(jié)核患者中手術(shù)的意義尤為重大。通過前后路內(nèi)固定技術(shù)及植骨融合技術(shù)，重建脊柱穩(wěn)定性，增加結(jié)核治愈的概率［8］。而正確選擇入路是防止復(fù)發(fā)的又一關(guān)鍵，本組有21例患者采取同一入路一期內(nèi)固定及病灶清除術(shù)，術(shù)后出現(xiàn)切口破潰。提示手術(shù)醫(yī)生對于耐藥脊柱結(jié)核應(yīng)該盡量避開病灶安放內(nèi)固定，這可能是一個比較安全的選擇。內(nèi)固定節(jié)段的選擇需根據(jù)病變椎體的范圍，以及后凸畸形的程度綜合判斷，同時植骨融合材料以選擇自體骨髂骨或肋骨為宜。但對于內(nèi)固定及植骨的選擇目前仍缺乏統(tǒng)一的量化標(biāo)準(zhǔn)；另外病灶引流管盡量延長放置時間，筆者對于這類患者的引流管放置時間在4～21d不等，以完全沒有引流液從管中流出為標(biāo)準(zhǔn)；同時對于局部積液應(yīng)該盡量早期穿刺或清除，這也是減少結(jié)核復(fù)發(fā)、治愈結(jié)核的關(guān)鍵。

另外，對于這類復(fù)發(fā)復(fù)治并耐藥的患者，抵抗力低下或缺陷也是難治的一個原因，增加營養(yǎng)和適當(dāng)?shù)拿庖咴鰪?qiáng)劑，有可能提高患者的細(xì)胞免疫水平和巨噬細(xì)胞的吞噬能力，提高治愈率。

脊柱結(jié)核病灶中結(jié)核分枝桿菌耐藥仍以常規(guī)藥物（異煙肼、利福平、鏈霉素、利福噴?。橹?，提高脊柱結(jié)核的結(jié)核分枝桿菌培養(yǎng)陽性率并獲取藥敏試驗，早期獲得患者耐藥及藥敏，并給予合理的抗結(jié)核治療并結(jié)合合理的手術(shù)方法是治愈結(jié)核病的關(guān)鍵；同時對防止耐多藥結(jié)核病的發(fā)生有重要意義；根據(jù)藥敏試驗結(jié)果選擇合理的藥物和合理的手術(shù)方案是耐藥脊柱結(jié)核治療的方向，是治愈耐藥脊柱結(jié)核的有效策略。

［1］中華人民共和國衛(wèi)生部．全國結(jié)核病耐藥性基線調(diào)查報告（2007－2008）．北京：人民衛(wèi)生出版社，2010．

［2］WHO．耐藥結(jié)核病臨床醫(yī)生使用指南．2版．北京：中國疾病預(yù)防控制中心結(jié)核病預(yù)防控制中心，2010．

［3］全國第五次結(jié)核病流行病學(xué)抽樣調(diào)查技術(shù)指導(dǎo)組，全國第五次結(jié)核病流行病學(xué)抽樣調(diào)查辦公室．2010年全國第五次結(jié)核病流行病學(xué)抽樣調(diào)查報告．中國防癆雜志，2012，34（8）：485－508．

［4］吳雪瓊．骨關(guān)節(jié)結(jié)核的菌種鑒定和耐藥分析．中華外科雜志，2007，45（12）：1244－1245．

［5］葛建忠，王自立，秦世炳，等．脊柱結(jié)核膿液中結(jié)核分枝桿菌耐利福平基因檢測的實驗研究．中國脊柱脊髓雜志，2004，14（12）：745－747．

［6］肖和平．耐多藥結(jié)核病化療藥物的選擇與方案的制定．中華結(jié)核和呼吸雜志，2006，29（8）：517－519．

［7］鄺小佳，林兆原，張宇青，等．74例耐藥肺結(jié)核應(yīng)用丙硫異煙胺的藥敏分析．廣東醫(yī)學(xué)，2005，12（10）：1720－1721．

［8］秦世炳，董偉杰，徐雙錚．脊柱結(jié)核藥物治療回顧性分析．第三軍醫(yī)大學(xué)學(xué)報，2009，31（9）：1929－1931．

［9］施建黨，王自立．脊柱結(jié)核術(shù)后未愈及術(shù)后復(fù)發(fā)的原因探討．中國矯形外科雜志，2005，13（15）：1184－1186．