焦淑清，陶 軼，楊明波，李洪澤

(佳木斯大學(xué)藥學(xué)院黑龍江省生物藥制劑重點實驗室，黑龍江 佳木斯 154007)

維生素K2具有抗凝血、抗骨質(zhì)疏松和抗腫瘤等藥理［1～3］作用。2-溴-3-甲基-1，4-二甲氧基萘(1)是合成維生素K2的重要中間體，具有一定市場價值。

目前，對于1的合成方法國內(nèi)鮮有報道［4］，國外文獻(xiàn)［5～7］也僅報道了一條合成路線，該合成方法存在許多弊端且一直未得到改進(jìn)，致使1的大規(guī)模生產(chǎn)受到限制。

本文在文獻(xiàn)［7］方法的基礎(chǔ)上對1的合成進(jìn)行了研究。以2-甲基-1，4-萘醌(2)為原料，經(jīng)溴素溴代制得2-溴-3-甲基-1，4-萘醌(3);3 經(jīng) Na2S2O4還原羰基制得2-溴-3-甲基-1，4-萘氫醌(4);以碘甲烷為甲基化試劑將4的酚羥基甲基化合成了1(Scheme 1)，其結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR和MS確證。

Scheme 1

對合成工藝進(jìn)行了改進(jìn):在3的合成中，通過提高反應(yīng)溫度(35℃)和增加少量鋁絲的方法使反應(yīng)時間由72 h［7］縮短至20 h，收率達(dá)94.7%;在4的合成中，用Na2S2O4作為固體還原劑，不僅簡化了操作，而且4可直接用于下步反應(yīng);在1的合成中，用碘甲烷替代文獻(xiàn)［7］方法中的硫酸二甲酯，反應(yīng)更溫和和環(huán)保，而且最佳碘甲烷用量為:n(CH3I)∶n(4)=3.0。

1 實驗部分

1.1 儀器與試劑

X-6R型熔點儀(溫度未校正);Bruker Avance 3400 MHz型超導(dǎo)核磁共振儀(CDCl3為溶劑，TMS為內(nèi)標(biāo));Agilent G6310型質(zhì)譜儀。

所用試劑均為化學(xué)純。

1.2 合成

(1)3的合成

在單口瓶中加入2 8.0 g(46 mmol)，乙酸鈉16.0 g(195 mmol)和冰醋酸60 mL，冰浴冷卻，攪拌下緩慢滴加溴素2.6 mL(51 mmol，5 min)，滴畢，于0℃反應(yīng)30 min;于35℃反應(yīng)20 h{TLC檢測［展開劑:A=V(石油醚)∶V(乙酸乙酯)=7∶1］}。加入300 mL冰水，抽濾，濾餅用水洗至中性得黃色晶體3 10.9 g，收率94.7%，m.p.149 ℃～152 ℃(150 ℃～151 ℃［7］);1H NMR δ:8.14～8.17(m，2H，5，8-H)，7.75～ 7.78(m，2H，6，7-H)，2.42(s，3H，CH3);MS m/z:251.0{［M+H］+}。

(2)4的合成

在反應(yīng)瓶中加入3 6.0 g(24 mmol)和乙酸乙酯30 mL，攪拌使其溶解;加入Na2S2O48.0 g(46 mmol)的水(30 mL)溶液，于室溫反應(yīng)2 h［TLC檢測(展開劑:A=5∶1)］。加入乙酸乙酯50 mL，分液，有機相用飽和食鹽水(2×50 mL)洗滌，無水Na2SO4干燥，減壓濃縮得灰白色固體4 5.5 g，收率 90.6%。

(3)1的合成

在反應(yīng)瓶中加入4 5.0 g(19 mmol)，K2CO310.5g(76 mmol)和THF 50 mL，冰浴冷卻，攪拌下反應(yīng)10 min;緩慢滴加碘甲烷8.09 g(057 mmol，5 min)，滴畢，反應(yīng)30 min;于室溫反應(yīng)3 h［TLC檢測(展開劑:A=7∶1)］。加入100 mL冰水淬滅反應(yīng)，加入1 mol·L-1鹽酸80 mL，用乙酸乙酯(2×60 mL)萃取，合并萃取液，用飽和食鹽水(2×50 mL)洗滌，無水Na2SO4干燥，濃縮后經(jīng)硅膠柱層析(洗脫劑:A=20 ∶1)純化得白色晶體1 4.5 g，收率84.2%，m.p.84 ℃～86 ℃(84 ℃～85 ℃［7］);1H NMR δ:8.08～8.13(m，2H，5，8-H)，7.52～7.57(m，2H，6，7-H)，4.00(s，3H，OCH3)，3.91(s，3H，OCH3)，2.57(s，3H，CH3);MS m/z:281.1{［M+H］+}。

2 結(jié)果與討論

2.1 3 的合成

在3的合成中，文獻(xiàn)［7］方法于室溫反應(yīng)3 d。為縮短反應(yīng)時間，我們將反應(yīng)溫度提高至35℃，通過在反應(yīng)體系中加入少量鋁絲使反應(yīng)時間縮短至20 h。同時控制溴素用量，使副反應(yīng)明顯減少，不需分離副產(chǎn)物直接進(jìn)行下步反應(yīng)，簡化了操作。實驗中還考察了反應(yīng)時間和反應(yīng)溫度對3收率的影響，結(jié)果見表1。由表1可見，反應(yīng)溫度為35℃時收率最高(94.7%)，溫度的改變對反應(yīng)時間影響很大，而對收率的影響并不顯著，故35℃為適宜反應(yīng)溫度。

表1 反應(yīng)溫度和反應(yīng)時間對3收率的影響*Table 1 Effect of temperature and time on the yield of 3

2.2 4 的合成

在4的合成中，文獻(xiàn)［7］方法采用二氯化錫作為還原劑，有一定毒性和腐蝕性，操作繁瑣;文獻(xiàn)［4］用鈀碳催化氫化收率提高至98.8%，但存在反應(yīng)條件較高、操作復(fù)雜、催化劑昂貴等問題。本文用Na2S2O4作為固體還原劑，不僅簡化了操作，而且4可直接用于下步反應(yīng)。

2.3 1 的合成

在1的合成中，文獻(xiàn)［7］方法以硫酸二甲酯為甲基化試劑，在氫氧化鉀水溶液反應(yīng)。雖然硫酸二甲酯活性較高，但毒性較大，處理不當(dāng)容易發(fā)生危險。為此本文選用活性相對較高、毒性較低的碘甲烷作為甲基化試劑，并用碳酸鉀作為堿代替氫氧化鉀，反應(yīng)條件更加溫和，pH值更好控制。實驗中發(fā)現(xiàn)碘甲烷的用量是影響反應(yīng)的主要因素(表2)。由表2可見，碘甲烷的用量對收率影響顯著，用量不足使羥基甲基化不完全，反應(yīng)收率較低，用量過多又則造成浪費并導(dǎo)致后處理的難度增加。當(dāng)n(CH3I)∶n(4)=3.0時，收率趨于穩(wěn)定并達(dá)最高值(84.2%);繼續(xù)增加碘甲烷用量值，收率基本無變化。n(CH3I)∶n(4)=3.0為最佳。

表2 碘甲烷用量對1收率的影響*Table 2 Effect of iodomethane amount on the yield of 1

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