李 超，王玲婷，郭超倫，朱琰婷，王世范

(海南大學(xué) 海洋學(xué)院，海南 ?？?570228)

二氫嘧啶酮類化合物具有廣泛的生物活性［1］，常作為鈣拮抗劑、降壓劑和抗癌藥物的先導(dǎo)物［2～4］，已成為生物活性雜環(huán)合成研究的熱點之一。二氫嘧啶酮類化合物的常規(guī)合成是采用傳統(tǒng)的Biginelli反應(yīng)，在濃鹽酸催化下，利用乙酰乙酸乙酯、芳香醛和脲縮合實現(xiàn)［5］，屬于三組分縮合反應(yīng)。傳統(tǒng)的Biginelli反應(yīng)存在反應(yīng)時間長、產(chǎn)率低等缺點。為了提高產(chǎn)率和縮短反應(yīng)時間，人們在催化劑和反應(yīng)條件的選擇方面進行了大量的研究，一些新的催化劑陸續(xù)被發(fā)現(xiàn)，如LaCl3［6］，F(xiàn)eCl3［7］，NiCl2·6H2O［8］，LiBr［9］，In-Br3［10］及濃 H2SO4［11］等。新的合成技術(shù)如固相合成［12］、微波技術(shù)［13］、超聲技術(shù)［14］及離子液體溶劑法［15］等也先后應(yīng)用到該反應(yīng)中。這些新方法和新技術(shù)雖然在一定程度上改善了傳統(tǒng)Biginelli反應(yīng)的不足，但仍然存在反應(yīng)溫度高、反應(yīng)時間長、后處理難、催化劑昂貴、或者對環(huán)境不友好等缺點。

作者在實驗中發(fā)現(xiàn)，利用反應(yīng)混合物和產(chǎn)物熔點的差異，用磷酸為催化劑，采用無溶劑合成方法，通過逐步增加反應(yīng)溫度，使反應(yīng)溫度升高到產(chǎn)物的熔點附近，可高產(chǎn)率地獲得二氫嘧啶酮類化合物。為此，本文以磷酸為催化劑，在無溶劑條件下，通過芳香醛(1a～1e)，尿素(2)［或硫脲(3)］和乙酰乙酸乙酯的Biginelli縮合反應(yīng)合成了10個二氫嘧啶酮類化合物 4a～4e或 5a～5e(Scheme 1)，其結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR和IR表征，并對反應(yīng)條件進行了優(yōu)化。在最佳反應(yīng)條件［1 1 mmol，n(1)∶n(2或3)∶n(乙酰乙酸乙酯)=1.0 ∶1.1 ∶1.0，于80 ℃反應(yīng)15 min;于130 ℃反應(yīng)25 min］下合成4和5的產(chǎn)率在80%～95%。

Scheme 1

與傳統(tǒng)的Biginelli合成方法相比，該方法反應(yīng)時間由18 h縮短至40 min，產(chǎn)率由20%～50%提高至80%～95%，同時還具有產(chǎn)物后處理簡單、反應(yīng)條件溫和和對環(huán)境友好等優(yōu)點，可望推廣到對酸堿和溫度敏感的醛類化合物的Biginelli縮合反應(yīng)中。

1 實驗部分

1.1 儀器與試劑

X4型數(shù)字顯微熔點儀(溫度未校正);Bruker 400 MHz型超導(dǎo)核磁共振儀(DMSO-d6為溶劑，TMS為內(nèi)標);Thermo IS10型紅外光譜儀(KBr壓片)。

所用試劑均為分析純，用前按標準方法純化。

1.2 合成

(1)4和5的合成(以4a為例)

在反應(yīng)瓶中加入苯甲醛(1a)0.1 mL(1 mmol)，2 0.07 g(1.1 mmol)，乙酰乙酸乙酯 0.15 mL(1 mmol)及催化劑磷酸4滴(約0.128 mmol)，攪拌下于15 min內(nèi)升溫至80℃(固體全部熔化);繼續(xù)升溫至110℃，待有黃色固體產(chǎn)生后，升溫至130℃反應(yīng)25 min(TLC跟蹤)。傾入水中充分攪拌，抽濾，濾餅用水洗至pH≈6，干燥后用乙醇重結(jié)晶得 6-甲基-4-苯基-2-氧代-1，2，3，4-四氫嘧啶-5-甲酸乙酯(4a)。

用類似方法合成淡黃色固體4b～4e;用3替代2，用類似方法合成5a～5e。

4a:淡黃色固體，產(chǎn)率91%，m.p.235℃～237 ℃;1H NMR δ:1.08(t，J=4.0 Hz，8.0 Hz，3H，CH3)，2.25(s，3H，CH3in Py)，3.96(q，J=4.0 Hz，8.0 Hz，2H，CH2)，5.15(s，1H，CH)，7.23～7.34(m，5H，ArH)，7.73(s，1H，NH)，9.18(s，1H，NH);IR ν:3 244，3 128，2 978，2 933，1 724，1 647，1 222，1 092，759 cm-1。

4b:白色固體，產(chǎn)率92%，m.p.218℃～220℃ ;1H NMR δ:0.99(t，J=8.0 Hz，3H，CH3)，2.30(s，3H，CH3in Py)，3.87(q，J=4.0 Hz，8.0 Hz，2H，CH2)，5.63(s，1H，CH)，7.24～ 7.41(m，4H，ArH)，7.68(s，1H，NH)，9.25(s，1H，NH);IR ν:3 245，3 096，2 963，2 928，1 703，1 643，1 223，1 082，757 cm-1。

4c(反應(yīng)時間30 min):淡黃色固體，產(chǎn)率93%，m.p.249 ℃～251 ℃ ;1H NMR δ:1.02(t，J=4.0 Hz，8.0 Hz，3H，CH3)，2.29(s，3H，CH3in Py)，3.87(q，J=4.0 Hz，8.0 Hz，2H，CH2)，5.59(s，1H，CH)，7.31～ 7.43(m，3H，ArH)，7.76(s，1H，NH)，9.32(s，1H，NH);IR ν:3 338，3 180，2 985，2 910，1 694，1 587，1 190，1 107，689 cm-1。

4d(反應(yīng)時間40 min):白色固體，產(chǎn)率80%，m.p.227 ℃～229 ℃ ;1H NMR δ:1.02(t，J=8.0 Hz，3H，CH3)，2.27(s，3H，CH3in Py)，3.89(q，J=4.0 Hz，8.0 Hz，2H，CH2)，5.46(s，1H，CH)，6.69～7.05(m，4H，ArH)，7.07(s，1H，NH)，9.07(s，1H，NH)，9.58(s，1H，OH);IR ν:3 421，3 233，2 985，2 938，1 693，1 588，1 186，1 091，760 cm-1。

4e:淡黃色固體，產(chǎn)率94%，m.p.233℃～234℃;1H NMR δ:1.08(t，J=8.0 Hz，4.0 Hz，3H，CH3)，2.78(s，3H，CH3in Py)，3.96(q，J=8.0 Hz，4.0 Hz，2H，CH2)，5.30(s，1H，CH)，7.64～8.13(m，4H，ArH)，8.15(s，1H，NH)，9.35(s，1H，NH);IR ν:3 330，3 102，2 964，2 819，1 708，1 526，1 223，1 088，689 cm-1。

5a:淡黃色固體，產(chǎn)率90%，m.p.204℃～206 ℃;1H NMR(CDCl3)δ:1.15(t，J=4.0，8.0 Hz，3H，CH3)，2.36(s，3H，CH3in Py)，4.03(q，J=4.0 Hz，8.0 Hz，2H，CH2)，5.40(s，1H，CH)，7.26～7.33(m，5H，ArH)，7.35(s，1H，NH)，7.90(s，1H，NH);IR ν:3 328，3 174，2 982，2 896，1 671，1 573，1 196，1 117，762 cm-1。

5b:白色固體，產(chǎn)率90%，m.p.169℃～170℃;1H NMR(CDCl3)δ:1.04(t，J=8.0Hz，3H，CH3)，2.46(s，3H，CH3in Py)，4.00(q，J=8.0 Hz，2H，CH2)，5.90(s，1H，CH)，7.21～7.26(m，4H，ArH)，7.38(s，1H，NH)，7.99(s，1H，NH);IR ν:3 235，3 190，2 984，2 900，1 712，1 653，1 199，1 096，733 cm-1。

5c(反應(yīng)時間30 min):淡黃色固體，產(chǎn)率92%，m.p.180℃～182 ℃;1H NMR(CDCl3)δ:1.08(t，J=8.0 Hz，4.0 Hz，3H，CH3)，2.46(s，3H，CH3in Py)，4.02(q，J=8.0 Hz，4.0 Hz，2H，CH2)，5.85(s，1H，CH)，7.15～7.26(m，3H，ArH)，7.42(s，1H，NH)，7.91(s，1H，NH);IR ν:3 418，3 184，2 981，2 902，1 713，1 577，1 181，1 103，743 cm-1。

5d(反應(yīng)時間40 min):白色固體，產(chǎn)率79%，m.p.212 ℃～213 ℃;1H NMR δ:1.09(t，J=12.0 Hz，4.0 Hz，3H，CH3)，2.29(s，3H，CH3in Py)，3.98(q，J=12.0 Hz，4.0 Hz，2H，CH2)，5.07(s，1H，CH)，6.70～7.04(m，4H，ArH)，9.41(s，1H，NH)，9.55(s，1H，NH)，10.23(s，1H，OH);IR ν:3 451，3 284，2 973，2 910，1 715，1 587，1 190，1 087，772 cm-1。

5e:淡黃色固體，產(chǎn)率91%，m.p.209℃～210 ℃;1H NMR δ:1.09(t，J=8.0 Hz，4.0 Hz，3H，CH3)，2.31(s，3H，CH3in Py)，4.02(q，J=8.0 Hz，4.0 Hz，2H，CH2)，5.45(s，1H，CH)，7.87～8.12(m，4H，ArH)，9.43(s，1H，NH)，9.85(s，1H，NH);IR ν:3 262，3 180，2 988，2 908，1 712，1 531，1 189，1 101，736 cm-1。

2結(jié)果與討論

2.1 反應(yīng)條件優(yōu)化

(1)r［n(1)∶n(2或3)∶n(乙酰乙酸乙酯)］

Biginelli反應(yīng)為三組分縮合反應(yīng)，屬于可逆反應(yīng)。本文對該反應(yīng)條件進行優(yōu)化。1 1 mmol，其余反應(yīng)條件同1.2，考察2或3的用量對反應(yīng)的影響。實驗結(jié)果表明，在n(1)∶n(乙酰乙酸乙酯)=1.0∶1.0時，增加2或3的摩爾比可使反應(yīng)收率提高，但過量則給后處理帶來不便。從成本、后處理以及產(chǎn)率三個因素綜合考慮，選擇r=1.0 ∶1.1 ∶1.0。

(2)反應(yīng)溫度

通常的無溶劑固相合成是在惰性載體如Al2O3，SiO2等支持下進行。本文采用的無溶劑合成不需要惰性載體的支持，直接將反應(yīng)混合物放置在一體，在磷酸催化下加熱即可高產(chǎn)率地獲得產(chǎn)物。反應(yīng)原理是利用反應(yīng)混合物的熔點低于生成物的熔點。開始時將1，2(或3)、乙酰乙酸乙酯和催化劑磷酸混和在一起，攪拌下逐步升溫至80℃使其全部熔化，升溫至110℃后變?yōu)榫喾磻?yīng)。由于產(chǎn)物熔點高于150℃，部分產(chǎn)物逐步析出，隨著溫度升至130℃，反應(yīng)混合物的液體越來越少，析出的產(chǎn)物越來越多，直至完全固化，表明反應(yīng)已經(jīng)完成。如果繼續(xù)升高溫度，則使生成的固體產(chǎn)物顏色加深，產(chǎn)率降低。因此，最佳反應(yīng)溫度為80℃～130℃。

(3)反應(yīng)時間

將1，2(或3)，乙酰乙酸乙酯和催化劑磷酸混和在一起，從80℃開始加熱約10 min固體反應(yīng)物全部熔化呈均相，逐步升溫至110℃均相反應(yīng)開始，析出固體產(chǎn)物，繼續(xù)升溫至130℃反應(yīng)20 min，反應(yīng)物全部轉(zhuǎn)變?yōu)辄S色固體，TLC檢測反應(yīng)完全。整個反應(yīng)約需40 min，過長的反應(yīng)時間反而降低產(chǎn)率。最佳反應(yīng)時間為40 min。

(4)催化劑的種類和用量

其他條件一定時，催化劑的種類和用量對該反應(yīng)影響也很大。使用鹽酸等低沸點揮發(fā)性的無機酸作為催化劑，反應(yīng)不能發(fā)生。使用濃硫酸、濃硝酸、高氯酸等具有氧化性的無機酸作為催化劑，雖然也能夠獲得少量產(chǎn)物，但在高溫下容易出現(xiàn)氧化副反應(yīng)，降低產(chǎn)率，并使后處理困難。常以磷酸和多聚磷酸等無機酸作為催化劑，因多聚磷酸粘度大，操作繁瑣，故以磷酸為佳。

磷酸的用量對反應(yīng)產(chǎn)率有一定的影響。磷酸的用量過少，反應(yīng)進行不完全;磷酸的用量過多，產(chǎn)生大量樹脂狀物質(zhì)，使產(chǎn)率下降。實驗結(jié)果表明，當(dāng)1 1 mmol，r=1.0 ∶1.1 ∶1.0 時，磷酸的最佳用量為0.05 mL。

(5)苯環(huán)上取代基團

從實驗結(jié)果可見，無論芳香環(huán)上取代基是供電子基團或吸電子基團，磷酸都具很好的催化作用。1的苯環(huán)上連接的取代基吸電子能力越強，就會使羰基碳原子上電子云密度下降得越多，反應(yīng)活性也就越大。所以，當(dāng)苯環(huán)上含有硝基、鹵素等吸電子基時，反應(yīng)較易進行;當(dāng)苯環(huán)上含有給電子基，特別是羥基時，反應(yīng)較難進行，從而降低產(chǎn)率，與理論預(yù)測一致。

綜上所述，該反應(yīng)的最佳反應(yīng)條件為:1 1 mmol，n(1)∶n(2或3)∶n(乙酰乙酸乙酯)=1.0 ∶1.1 ∶1.0，于80 ℃反應(yīng)15 min;于 130 ℃反應(yīng)25 min，產(chǎn)率80%～95%。

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