葛貴溪，徐鄒峰，肖 勛

(中國科學(xué)院成都有機(jī)化學(xué)研究所，四川 成都 610041)

西他沙星［1］是日本三共株式會社于1992年開發(fā)的新型喹諾酮類抗菌素，對于革蘭陽性菌與革蘭陰性菌都具有很高的抗菌活性且對人體副作用很低，其優(yōu)良的藥學(xué)活性主要因其結(jié)構(gòu)的特殊性。(1R，2S)-氟代環(huán)丙胺(Ⅰ，Chart 1)是合成西他沙星的關(guān)鍵中間體，Ⅰ的引入使西他沙星對于細(xì)菌酶的選擇性提高，還減少了喹諾酮類藥物神經(jīng)毒性。

Chart 1

目前合成.Ⅰ的主要方法是通過二碘氟甲烷與二乙基鋅得到氟卡賓后再與烯烴反應(yīng)得Ⅰ［2］，其缺點(diǎn)在于該方法中所用原料二碘氟甲烷不僅價格昂貴，且制備時使用有毒原料導(dǎo)致環(huán)境污染［3］;由于成環(huán)反應(yīng)有兩個手性中心四個異構(gòu)體，目標(biāo)構(gòu)型產(chǎn)物的選擇性不高，需要經(jīng)過兩次拆分才能得到Ⅰ［4］。因此尋找新的Ⅰ的合成方法，對西他沙星的全合成有重要意義。

通過合成分析設(shè)想，我們認(rèn)為，如果先合成順式氟胺烯烴再與卡賓反應(yīng)就可以不用氟卡賓合成目標(biāo)順式產(chǎn)物，只需經(jīng)過一次拆分就能夠得到Ⅰ。但原料氟胺烯烴的合成未見文獻(xiàn)報道。本文用兩種方法合成了順式氟胺烯烴——(Z)-N-(2-氟乙烯基)-鄰苯二甲酰亞胺(3)，其結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR表征。方法一:氟溴乙醇(1)與鄰苯二甲酰亞胺通過光延反應(yīng)制得N-(2-氟-2-溴乙基)-鄰苯二甲酰亞胺(2);2 用 DBU{1，8-二氮雜環(huán)-雙環(huán)［5.4.0］-7-十一烯}在無水THF存在下消除溴得到3(Scheme 1)。方法二:1與對硝基苯磺酰氯反應(yīng)得到對硝基苯磺酸氟溴乙醇酯(5);5用鄰苯二甲酰亞胺在弱堿碳酸鉀的條件下取代對硝基苯磺酸基得到2;2再經(jīng)過消除反應(yīng)得3(Scheme 2)。

Scheme 1

Scheme 2

.3為新化合物，其合成為西他沙星的關(guān)鍵中間體Ⅰ的合成提供新的思路。

1 實驗部分

1.1 儀器與試劑

Bruker 300 MHz型核磁共振儀(CDCl3為溶劑，TMS為內(nèi)標(biāo))。

鄰苯二甲酰亞胺，國藥集團(tuán)化學(xué)試劑有限公司;三苯基膦，上海三位實業(yè)有限公司;偶氮二甲酸二異丙酯(DIAD)，安耐吉化學(xué)公司;DBU，Aldrich公司;無水四氫呋喃，N2保護(hù)下加鈉回流除水(二苯甲酮為指示劑，變藍(lán)后收集使用);其余所用試劑均為分析純。

1.2 方法一合成3

(1)1的合成

在反應(yīng)瓶中加入氟溴乙酸甲酯1.53 g(10 mmol)和甲醇20 mL，冰水浴冷卻，攪拌下分批加入硼氫化鈉756.8 mg(20 mmol)，加畢(10 min)，反應(yīng)1 h;于室溫反應(yīng)2 h。加入冰水(10 mL)淬滅反應(yīng)，用鹽酸調(diào)至pH呈中性，用乙酸乙酯(3×10 mL)萃取，合并有機(jī)相，用硫酸鎂干燥，旋蒸除去溶劑得無色透明液體1 1.1 g，收率88.01%(不純化直接用于下一步反應(yīng))。

(2)2的合成

氮?dú)獗Ｗo(hù)，冰水浴冷卻，向反應(yīng)瓶中依次加入THF 30 mL，鄰苯二甲酰亞胺 1.54 g(10.49 mmol)，三苯基膦 2.75 g(10.49 mmol)及 DIAD 2.12 g(10.49 mmol)，攪拌下于 10 min 內(nèi)滴加 1 1.5 g(10.49 mmol)，滴畢，于室溫反應(yīng) 2 h。用水(20 mL)淬滅反應(yīng)，旋蒸除去大部分THF，殘余物用乙酸乙酯(3×10 mL)萃取，合并有機(jī)相，用硫酸鎂干燥，旋蒸除溶后經(jīng)硅膠柱色譜［洗脫劑:A=V(石油醚)∶V(乙酸乙酯)=15∶1］純化得淡黃色固體 2 1.98 g，產(chǎn)率 69.3%;1H NMR(DMSO-d6)δ:7.92(dd，J=5.5 Hz，3.0 Hz，2H)，7.79(dd，J=5.5 Hz，3.0 Hz，2H)，6.68(ddd，J=50.9 Hz，7.7 Hz，3.9 Hz，1H)，4.33(m，2H)。

(3)3的合成

在反應(yīng)瓶中依次加入THF 20 mL，2 0.70 g(2.57 mmol)及 DBU 1.18 g(7.72 mmol)，攪拌下回流反應(yīng)2 h。加水(20 mL)淬滅反應(yīng)，旋蒸除去大部分THF后用硫酸鎂干燥，經(jīng)硅膠柱色譜(洗脫劑:A=20∶1)純化得白色固體3 0.38 g，產(chǎn)率77.26%;1H NMR δ:7.72～7.92(m，4H)，6.72(dd，J=76.1 Hz，3.8 Hz，1H)，5.88(dd，J=32.6 Hz，3.8Hz，1H)。

1.3 方法二合成3

(1)5的合成

在反應(yīng)瓶中依次加入二氯甲烷(DCM)30 mL，1 0.78 g(6.05mmol)及三乙胺1.86 g(18.15 mmol)，攪拌下滴加對硝基苯磺酰氯(4)1.35 g(6.05 mmol)的 DCM(10 mL)溶液，滴畢，于室溫反應(yīng)過夜。用稀鹽酸調(diào)至pH呈中性，用DCM(3×5 mL)萃取，合并有機(jī)層，用硫酸鎂干燥后經(jīng)硅膠柱色譜(洗脫劑:A=40∶1)純化得白色固體5 1.1 g，產(chǎn)率 85.6%;1H NMR δ:8.44(d，J=8.7 Hz，2H)，8.15(d，J=8.7 Hz，2H)，6.49(m，1H)，4.50(m，2H)。

(2)2的合成

在反應(yīng)瓶加入加入依次無水DMF 20 mL，5 1.0 g(3.05 mmol)，鄰苯二甲酰亞胺448 mg(3.05 mmol)及碳酸鉀 852 mg(6.10 mmol)，攪拌下于60℃反應(yīng)10 h。用氯化銨水溶液淬滅反應(yīng)，用乙酸乙酯(5×10 mL)萃取，合并有機(jī)層，用硫酸鎂干燥后經(jīng)硅膠柱色譜(洗脫劑:A=15∶1)純化得淡黃色固體 2 330 mg，產(chǎn)率 39.8%;1H NMR(DMSO-d6)δ:7.92(dd，J=5.5 Hz，3.0 Hz，2H)，7.79(dd，J=5.5 Hz，3.0 Hz，2H)，6.68(ddd，J=50.9 Hz，7.7 Hz，3.9 Hz，1H)，4.33(m，2H)。

(3)3的合成

用1.2(3)方法合成3，cis/trans=15/1。

2 結(jié)果與討論

用兩種方法合成了未見文獻(xiàn)報道的烯烴——(Z)-N-(2-氟-乙烯基)-鄰苯二甲酰亞胺(3)。

方法一的副產(chǎn)物處理較為困難，但總產(chǎn)率較高(47.3%);方法二不僅反應(yīng)時間較長，也易產(chǎn)生消除產(chǎn)物6(Chart 2)。

Chart 2

在方法二中，分別用對硝基苯磺酰氯，苯磺酰氯，對甲基苯磺酰氯對1進(jìn)行保護(hù)，但在隨后的取代反應(yīng)中發(fā)現(xiàn)用對硝基苯磺酰氯效果較好。

順反烯烴的構(gòu)型由其1H NMR中氫氟耦合常數(shù)和其單晶X-衍射證實結(jié)構(gòu)判斷，3的順反烯烴的比例達(dá)70/30。

目前未見用氟烯胺合成Ⅰ的報道原因有二:一是氟胺烯烴的合成存在一定難度。二是氟烯烴上電子密度較低，Simmons-Smith反應(yīng)關(guān)環(huán)比較困難，而用重氮甲烷合成三元環(huán)在工業(yè)生產(chǎn)中又比較危險。實驗中，對3進(jìn)行了關(guān)環(huán)反應(yīng)，取得了較好的結(jié)果。

3 結(jié)論

本文避開了用價格昂貴且對環(huán)境污染較大的二碘氟甲烷合成了順式氟代環(huán)丙胺，并且用(Z)-N-(2-氟-乙烯基)-鄰苯二甲酰亞胺順式烯烴進(jìn)行了成環(huán)反應(yīng)，只得到順式產(chǎn)物，只需經(jīng)過一次拆分，這種方法的工業(yè)應(yīng)用前景比較廣闊。對此工作將另文報道。

［1］ Shohgo Atarashi M I，Youichi Kimura.Fluorocyclopropyl quinolones.1.Synthesis and structure-activity relationships of l-(2-fluorocyclopropyl)-3-pyridonecarboxylic acid antibacterial agents［J］.Journal of Medicinal Chemistry，1993，35:3444-3448.

［2］ 陳國彬，岳利劍.合成西他沙星的研究進(jìn)展［J］.合成化學(xué)，2012，20(1):7-12.

［3］ Hine Jack R B.The hydrolysis and deuterium exchange of dibromofluoromethane and fluorodiiodomethane［J］.Journal of the American Chemical Society，1958，(80):819-822.

［4］ Akihiro Imura M I，Akihiko Miyadera.Resolution of cis-2-fluorocyclopropanecarboxylic acid by a microbial enantioselective hydrolysis［J］.Tetrahedron:Asymmetry，1998，9:3047-3052.