阿布拉江·克依木，王立舉，薩特瓦爾迪·赫力力

(新疆大學化學化工學院石油天然氣精細化工教育部新疆維吾爾自治區(qū)重點實驗室，新疆 烏魯木齊 830046)

吡唑類化合物是一類具有廣泛生物活性的雜環(huán)化合物，因其作用譜廣、藥效強烈等特點而受到越來越多的關注［1］。研究發(fā)現(xiàn)吡唑類化合物具有消炎、止痛、抑菌、殺菌、殺蟲和除草等活性，并且表現(xiàn)出高效、低毒和結(jié)構(gòu)多樣性［2～5］。噻唑類化合物廣泛存在于自然界中，因其具有抗細菌［6］、抗 HIV［7］、抗腫瘤［8］等生物活性，在過去的幾十年里，已經(jīng)有許多文獻報道了不同噻唑環(huán)衍生物的合成［9～11］。腙類化合物是一類合成雜環(huán)化合物的重要中間體，同時，腙基團(-C=N-N-)也是醫(yī)藥和農(nóng)藥化合物中的重要結(jié)構(gòu)。研究表明，腙類化合物具有抗菌、殺蟲、抗病毒以及抗癌等多種生理活性［12，13］，可以抑制體內(nèi)諸多生理生化過程［14］，在農(nóng)藥、醫(yī)藥、材料和分析試劑等方面?zhèn)涫荜P注［15，16］。根據(jù)藥物設計的拼合原理，將吡唑環(huán)和噻唑環(huán)引入到腙類化合物的分子中，很可能拼合出具有更強生物活性的化合物。

N-(4-芳基噻唑-2-基)腙類化合物是同時具有席夫堿和噻唑環(huán)結(jié)構(gòu)單元的一類化合物，其合成一般經(jīng)兩步反應制得。首先，芳香醛或酮與氨基硫脲發(fā)生縮合反應，生成芳香醛(或酮)縮氨基硫脲，然后與α-溴代芳基乙酮發(fā)生環(huán)化反應生成含有噻唑環(huán)的腙類化合物［17］。與傳統(tǒng)的合成方法相比，一鍋法具有降低能耗、節(jié)省時間、減少廢液的排放、減少分離和純化步驟、提高產(chǎn)品產(chǎn)率和環(huán)境友好等特點，在有機合成、組合化學及農(nóng)藥研究等領域被廣泛應用。至今，一鍋法已被廣泛應用于合成多取代苯基噻唑腙類化合物及其衍生物［18～21］。

為了尋找含有潛在生物活性的先導化合物并為此類雜環(huán)類化合物的合成提供簡便及有效的方法與途徑，本文分別采用常規(guī)方法和三組分一鍋法設計并合成了一系列未見文獻報道的雜環(huán)化合物——N-［1-(5-甲基-1-苯基吡唑-4-基)-亞乙基］-N'-(4-芳基噻唑-2-基)腙(4a～4h)。常規(guī)法:1-苯基-5-甲基吡唑-4-乙酮(1)與氨基硫脲(2)發(fā)生縮合反應制得中間體1-苯基-5-甲基吡唑-4-乙酮縮氨基硫脲(5);5再與α-溴代芳基乙酮(3a～3h)反應，環(huán)化合成4a～4h(Scheme 1)。一鍋法:1與2反應后不分離，直接與3a～3h反應環(huán)化合成4a～4h(Scheme 1)。其結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR，IR和MS表征。并對兩種方法的實驗結(jié)果進行比較。

Scheme 1

1 實驗部分

1.1 儀器與試劑

Yanaco MP-S3型熔點儀(溫度未校正);INOVA-400型核磁共振(CDCl3為溶劑，TMS為內(nèi)標);HP 1100 LC-MS(ESI)型質(zhì)譜儀。

1［23］和 3a～ 3h［22］按文獻方法合成;其余所用試劑均為分析純。

1.2 常規(guī)法合成

(1)5的合成

在反應瓶中依次加入1 2.00 g(10 mmol)，2 0.91 g(10 mmol)，無水乙醇 30 mL 及冰乙酸 0.5 mL，攪拌下回流反應24 h(TLC跟蹤)。冷卻至室溫，過濾，濾餅用95%乙醇重結(jié)晶得白色晶體5，產(chǎn)率83%，m.p.220 ℃～222 ℃;1H NMR δ:10.21(s，1H，SH)，8.25(s，1H，C=NH)，7.36(s，1H，NH)，8.04(s，1H，ArH)，7.46～7.58(m，5H，PhH)，2.47(s，3H，CH3)，2.30(s，3H，CH3)。

(2)4a～4h的合成

在反應瓶中依次加入5 0.273 g(1 mmol)和無水乙醇25 mL，加熱攪拌使其溶解;加入3a～3h 1 mmol，回流反應 10 min～20 min［TLC 跟蹤，展開劑:V(甲醇)∶V(氯仿)=1 ∶3，下同］。冷卻至室溫，過濾，濾餅用NaHCO3溶液洗滌，用溶劑［V(DMF)∶V(H2O)=5 ∶1］重結(jié)晶得4a～4h。

1.3 一鍋法合成

在反應瓶中依次加入1 200 mg(1 mmol)，2 91 mg(1 mmol)，無水乙醇10 mL及冰乙酸0.5 mL，攪拌下回流反應 5 min。加入 3a～3h 1 mmol，回流反應25 min～40 min(TLC跟蹤)。冷卻至室溫，過濾，濾餅用95%乙醇重結(jié)晶得4a～4h。

N-［1-(5-甲基-1-苯基吡唑-4-基)-亞乙基］-N'-(4-苯基噻唑-2-基)腙(4a):磚紅色晶體，m.p.223 ℃～225 ℃;1H NMR δ:12.79(s，1H，NH)，7.93(s，1H，a-H)，7.45～7.76(m，10H，ArH)，6.72(s，1H，b-H)，2.58(s，6H，CH3);IR ν:3 390(NH)，3 031，2 914(Ar-H)，1 618，1 597，1 554，1 503(C=C，C=N)，1 395，1 279(C-N)，695(C-S)cm-1;ESI-MS m/z:396{［M+Na］+}，374{［M+H］+}。

N-［1-(5-甲基-1-苯基吡唑-4-基)-亞乙基］-N'-(4-對甲苯基噻唑-2-基)腙(4b):深磚紅色晶體，m.p.202 ℃～204 ℃;1H NMR δ:12.73(s，1H，NH)，2.57(s，6H，CH3)，6.67(s，1H，b-H)，2.40(s，3H，CH3)，7.90(s，1H，a-H)，7.27～7.63(m，J=8.0 Hz，9H，ArH);IR ν:3 385(NH)，3 021，2 910(Ar-H)，1 615，1 589，1 551，1 507(C=C，C=N)，1 391，1 273(C-N)，692(C-S)cm-1;ESI-MS m/z:410{［M+Na］+}，388{［M+H］+}。

N-［1-(5-甲基-1-苯基吡唑-4-基)-亞乙基］-N'-(4-對甲氧基苯基噻唑-2-基)腙(4c):深磚紅色晶體，m.p.208 ℃～210 ℃;1H NMR δ:12.67(s，1H，NH)，2.56(s，3H，CH3)，2.58(s，3H，CH3)，3.65(s，3H，OCH3)，6.73(s，1H，b-H)，7.90(s，1H，a-H)，7.44～7.70(m，J=6.8 Hz，9H，ArH);IR ν:3 305(NH)，3 0241，2 904(Ar-H)，1 608，1 587，1 557，1 510(C=C，C=N)，1 385，1 289(C-N)，689(C-S)cm-1;ESI-MS m/z:427{［M+Na］+}，405{［M+H］+}。

N-［1-(5-甲基-1-苯基吡唑-4-基)-亞乙基］-N'-(4-對氯苯基噻唑-2-基)腙(4d):黃色色晶體，m.p.248 ℃～ 250 ℃;1HNMR δ:12.67(s，1H，NH)，2.58(s，6H，CH3)，6.73(s，1H，b-H)，7.90(s，1H，a-H)，7.44～7.56(m，J=8.8 Hz，9H，ArH);IR ν:3 394(NH)，3 030，2 919(Ar-H)，1 619，1 599，1 553，1 502(C=C，C=N)，1 393，1 276(C-N)，698(C-S)cm-1;ESIMS m/z:430{［M+Na］+}，408{［M+H］+}。

N-［1-(5-甲基-1-苯基吡唑-4-基)-亞乙基］-N'-(4-對硝基苯基噻唑-2-基)腙(4e):磚紅色晶體，m.p.252 ℃～254 ℃;1H NMR δ:12.70(s，1H，NH)，2.56(s，3H，CH3)，2.58(s，3H，CH3)，6.74(s，1H，b-H)，7.92(s，1H，a-H)，7.44～ 7.65(m，J=8.8 Hz，9H，ArH);IR ν:3 332(NH)，3 031(Ar-H)，1 634，1 601，1 555，1 518(C=C，C=N)，1 387，1 286(C-N)，687(C-S)cm-1;ESI-MS m/z:441{［M+Na］+}，419{［M+H］+}。

N-［1-(5-甲基-1-苯基吡唑-4-基)-亞乙基］-N'-(4-對溴苯基噻唑-2-基)腙(4f):淡黃色晶體，m.p.266 ℃～267 ℃;1HNMR δ:12.55(s，1H，NH)，2.26(s，3H，CH3)，2.56(s，3H，CH3)，6.96(s，1H，b-H)，7.96(s，1H，a-H)，7.86～8.38(m，J=8.8 Hz，9H，ArH);IR ν:3 324(NH)，3 023(Ar-H)，1 617，1 567，1 547，1 509(C=C，C=N)，1 399，1 276(C-N)，679(C-S)cm-1;ESI-MS m/z:475{［M+Na］+}，453{［M+H］+}。

N-［1-(5-甲基-1-苯基吡唑-4-基)-亞乙基］-N'-［4-(2-萘基噻唑)-2-基］腙(4g):淡黃色晶體，m.p.238 ℃～240 ℃;1H NMR δ:12.73(s，1H，NH)，2.50(s，6H，CH3)，6.84(s，1H，b-H)，8.28(s，1H，a-H)，7.72～8.01(m，5H，ArH)，7.44～7.57(m，7H，nap-H);IR ν:3 290(NH)，3 030，2 919(Ar-H)，1 614，1 562，1 543，1 502(C=C，C=N)，1 391，1 274(C-N)，692(C-S)cm-1;ESI-MS m/z:446{［M+Na］+}，424{［M+H］+}。

N-［1-(5-甲基-1-苯基吡唑-4-基)-亞乙基］-N'-［4-(5-甲基-1-苯基吡唑-4-基)-噻唑-2-基］腙(4h):黃色晶體，m.p.＞300 ℃;1H NMR δ:12.81(s，1H，NH)，2.58(s，9H，CH3)，6.44(s，1H，b-H)，7.97(s，1H，a-H)，7.92(s，1H，a'-H)，7.41～7.56(m，10H，ArH);IR ν:3 380(NH)，3 039(Ar-H)，1 611，1 570，1 546，1 507(C=C，C=N)，1 388，1 271(C-N)，688(C-S)cm-1;ESI-MS m/z:477{［M+Na］+}，454{［M+H］+}。

2 結(jié)果與討論

2.1 合成

在常規(guī)合成法中，甲氧亞甲基乙酰丙酮首先與苯肼反應得到中間體1;1與2發(fā)生縮合反應生成5。以乙醇做溶劑，在回流狀態(tài)下5分別與3a～3g反應環(huán)化合成了4a～4h。

實驗中我們發(fā)現(xiàn)，1與2反應后不經(jīng)分離可直接與3反應也可以得到目標化合物。在此基礎上，我們設計了三組分一鍋法合成目標化合物的方法，即1，2與3在無催化劑條件下回流反應合成了4a～4h。

與常規(guī)的合成路線相比，三組分一鍋法操作相對簡單，產(chǎn)率(表1)也稍高。

表1 兩種合成方法比較Table 1 Comparison of two synthesis method

2.2 波譜解析

在5的1H NMR 譜中，10.21，8.25 和 7.36處吸收峰分別對應SH，C=NH和NH的質(zhì)子信號;吡唑環(huán)C5位上質(zhì)子信號出現(xiàn)在8.04處;苯環(huán)上5個H在7.46～7.58處呈現(xiàn)為多重峰，兩個甲基的質(zhì)子信號分別在2.47和2.30處出現(xiàn)單峰。

在4a～4h的1H NMR 譜中，12.55～12.81處的單峰為 NH的質(zhì)子信號，a-H的質(zhì)子信號在6.44～6.96 出現(xiàn)單峰，b-H 的質(zhì)子信號在 7.90～8.28出現(xiàn)單峰。Ar-H的質(zhì)子信號在7.27～8.38出現(xiàn)多重峰，2.26～2.59 出現(xiàn)的單峰為甲基的質(zhì)子信號。另外，4c甲氧基的質(zhì)子信號在3.65處出現(xiàn)單峰;4h的萘-H質(zhì)子信號在7.44～7.57處以多重峰的形式出現(xiàn)。

從IR譜中發(fā)現(xiàn)，3 390 cm-1左右出現(xiàn)N-H的伸縮振動吸收峰，在1 630 cm-1～1 502 cm-1左右四組峰為C=N和C=C吸收峰為芳環(huán)和吡唑環(huán)的骨架振動吸收峰。另外，ESI-MS譜給出了［M+H］+和［M+Na］+離子峰，可以確定產(chǎn)產(chǎn)物的分子量。

3 結(jié)論

分別采用常規(guī)方法和三組分一鍋法設計合成一系列未見文獻報道的腙類化合物——N-［1-(5-甲基-1-苯基吡唑-4-基)-亞乙基］-N'-(4-芳基噻唑-2-基)腙。實驗結(jié)果表明，經(jīng)三組分一鍋法較常規(guī)方法合成目標化合物具有優(yōu)勢。

［1］ Mohamed S A，Sherif A F.3-Methyl-2-(4-substituted phenyl)-4，5-dihydronaphtho［1，2-c］-pyrazoles:Synthesis and in-vitro biological evaluation as antitumour agents［J］.Arch Pharm Chem Life Sci，2008，(341):181-190.

［2］ Kishnaiah A，Narsaiah B A.Novel approach to the synthesis of trifluoromethyl-3-sibstituted pyrazoles［J］.J Fluorine Chem，2002，(115):9-11.

［3］ Bekhit A A，Ashour H M A，AbdelGhany Y S，et al.Synthesis and biological evaluation of some thiazolyl and thiadiazolyl derivatives of 1H-pyrazoles as anti-inflammatoey antimicrobial agents［J］.Eur J Med Chem，2008，(43):456-463.

［4］ Paul S，Gupta M，Gupta R，et al.Microwave assisted solvent-free synthesis of pyrazolo［3，4-b］quinolines and pyrazolo［3，4-c］pyrazoles using p-TsOH［J］.Tetrahedron Lett，2001，42:3827-3829.

［5］ Abdel-Hafez E M N，Abuo-Rahma G A A，Abdel-Aziz M，et al.Design，synthesis and biological investigation of certain pyrazole-3-carboxylic acid derivatives as novel carriers for nitric oxide［J］.Bioorg Med Chem，2009，17:3829-3837.

［6］ Wilson K J，Illig C R，Subasinghe N，et al.Synthesis of thiophene-2-carboxamidines containing 2-aminothiazoles and their biological evaluation as urokinase inhibitors［J］.J Bioorg Med Chem Lett，2011，11:915-918.

［7］ Bell F W，Cantrell A S，Hogberg M，et al.Phenethylthiazolethiourea(PETT)compounds，a new class of HIV-1 reverse transcriptase inhibitors.1.Synthesis and basic structure-activity relationship studies of PETT analogs［J］.J Med Chem，1995，38(25):4929-4936.

［8］ Jiang B，Gu X H.Syntheses and cytotoxicity evaluation of bis(indolyl)thiazole，bis(indolyl)pyrazinone and bis(indolyl)pyrazine:Analogues of cytotoxic marine bis(indole)alkaloid［J］.Bioorg Med Chem，2000，8:363-371.

［9］ Potewar T M，Ingale S A，Srinivasan K V.Efficient synthesis of 2，4-disubstituted thiazoles using ionic liquid under ambient conditions:A practical approach towards the synthesis of Fanetizole［J］.Tetrahedron，2007，63:11066-1069.

［10］ Oberlander H，Silhacek D L.Mode of action of insect growth regulators in Lepidopteran tissue culture［J］.Pestic Sci，1998，54:300-302.

［11］ Gaikwad N D，Patil S V，Bobade V D.Synthesis and biological evaluation of some novel thiazole substituted benzotriazole derivatives［J］.Bioorg Med Chem Lett，2012，22:3449-3454.

［12］ Ahmed M E，Abdel B A，Ghattas M T.Synthesis of some new biologically-activecoumarin derivatives［J］.Il Farmaco，1999，54:56-63.

［13］ 范志金，鐘濱，王素華，等.1，3-二甲基-5-甲硫基-4-苯腙基羰基吡唑的合成及抑菌活性［J］.應用化學，2003，20(4):365-367.

［14］ Salem A A.Spectrophotometric and potentiometric characterization of some arylhydrazone derivatives and their applications in lanthanide determination［J］.Microchem J，1998，60:51-66.

［15］ Sayed L E，Iskander M F.Coordination compounds of hydrazine derivatives with transition metals［J］.J Inorg Nucl Chem，1971，33:435-443.

［16］ 聶麗，胡蕾，傅緒成，等.N-(2，4-二硝基苯基)-N-取代苯腙衍生物對陰離子識別研究［J］.化學學報，2011，69(01):71-76.

［17］ Chimenti F，Bizzarri B，Bolasco A，et al.Synthesis and biological evaluation of novel 2，4-disubstituted-1，3-thiazoles as anti-Candida spp.agents［J］.Eur J Med Chem，2011，46:378-382.

［18］ Kamble V T，Davane B S，Chavan S A，et al.An efficient and green procedure for the preparation of 2-{2-［N'-(2-hydroxybenzylidene)hydrazino］thiazol-4-yl}phenols［J］.Aust J Chem，2007，60:302-304.

［19］ 阿布拉江·克依木.新型含三唑及噻唑環(huán)的腙類化合物的合成及生物活性研究［J］.有機化學，2011，31(5):724-727.

［20］ Zhang D N，Li J T，Song Y L，et al.Efficient onepot three-component synthesis of N-(4-arylthiazol-2-yl)hydrazones in water under ultrasound irradiation［J］.Ultrason Sonochem，2012，19:475-478.

［21］ Pundeer R，Kiran V，Sushma O P，et al.An efficient synthesis of N-(1-arylethylidene)-N'-(4-arylthiazol-2-yl)hydrazones from α，α-dibromoacetophenones and N-(1-arylethylidene)thiosemicarbazones［J］.Der Pharma Chemica，2011，3(3):109-114.

［22］ Xing R J，Pan L，Wen X，et al.A practical and efficient procedure for the α-bromination of arylethanones［J］.J Chin Phar Sci，2010，19:400-402.

［23］ 阿布拉江·克依木.超聲輻射下幾種腙類化合物的合成研究［J］.化學研究與應用，2011，23(8):1078-1082.