王葆青 張含之 范壁君 何禮賢

(1.復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院呼吸科，上海 200032;2.上海市楊浦區(qū)中心醫(yī)院呼吸科，上海 200090;3.上海交通大學(xué)附屬仁濟(jì)醫(yī)院呼吸科，上海 200127)

肺隱球菌病(pulmonary crytococcosis，PC)是隱球菌引起的肺部感染性疾病。PC起病多隱匿，初診誤診率高［1］，合并中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染病死率高達(dá)20% ～30%，已日益引起臨床高度重視。

目前，國外的一些專業(yè)學(xué)術(shù)組織如美國感染病學(xué)會(Infectious Diseases Society of America，IDSA)已有有關(guān)隱球菌診治的指南［2］發(fā)表，以指導(dǎo)臨床診療。但該指南是否完全適用于中國人尚存疑義。雖然近年來國內(nèi)也有不少有關(guān)隱球菌的臨床研究發(fā)表，但每篇的病例數(shù)量有限，缺乏較大樣本多中心的分析，故無法得出科學(xué)客觀而令人信服的結(jié)論。

本研究擬采用Meta分析方法對國內(nèi)近28年來報道的PC病例文獻(xiàn)進(jìn)行綜合分析，以求更客觀真實地反映國內(nèi)PC的臨床特點，為該病的臨床診治提供科學(xué)的參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 檢索策略 通過檢索中國知網(wǎng)學(xué)術(shù)文獻(xiàn)網(wǎng)絡(luò)出版總庫，收集1981年1月—2008年12月國內(nèi)期刊公開發(fā)表的PC病例文獻(xiàn)。檢索關(guān)鍵詞為:“肺”并含“隱球菌”，檢索條件為“精確”。

1.2 文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn) (1)1981年1月—2008年12月中國知網(wǎng)學(xué)術(shù)文獻(xiàn)網(wǎng)絡(luò)出版總庫索引源期刊公開發(fā)表的隱球菌肺部感染確診病例一次性文獻(xiàn)。PC的診斷標(biāo)準(zhǔn)符合侵襲性肺部真菌感染的診斷標(biāo)準(zhǔn)與治療原則(草案)［3］;(2)所報道隱球菌肺部感染病例具有相關(guān)可靠的可利用的數(shù)據(jù)信息;(3)報道所涉及的數(shù)據(jù)信息有明確可靠的研究來源，包括研究的年限、方法和對象、文獻(xiàn)發(fā)表的時間、作者和單位;(4)研究對象為中國大陸地區(qū)人群。

1.3 文獻(xiàn)剔除標(biāo)準(zhǔn)

1.3.1 剔除文獻(xiàn)報道有重復(fù)的病例:(1)文獻(xiàn)重復(fù)，剔除重復(fù)的文獻(xiàn);(2)病例報道的作者及單位重復(fù)或研究對象有重復(fù)，導(dǎo)致重復(fù)報道的不除外，剔除重復(fù)的病例;(3)病例報道的信息全部來源于數(shù)據(jù)庫檢索，剔除病例。

1.3.2 剔除以下文獻(xiàn):(1)非單一報道PC病例的文獻(xiàn)，肺以外的隱球菌病例;(2)綜述、專家講座或關(guān)于護(hù)理的文獻(xiàn)。

1.3.3 文獻(xiàn)中病例資料為國外數(shù)據(jù)，剔除國外病例。

1.3.4 文獻(xiàn)中有不符合PC確診標(biāo)準(zhǔn)的病例，剔除病例。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理 計量資料采用t檢驗，計數(shù)資料采用χ2檢驗，相對數(shù)用率、構(gòu)成比表示。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

共檢索到PC相關(guān)文獻(xiàn)185篇，經(jīng)篩選剔除文獻(xiàn)72篇，入選文獻(xiàn)113篇。發(fā)病時間1974年6月—2008年6月。入選的文獻(xiàn)中共計報道PC患者728例，其中男性505例，女性223例，男女比例為2.26∶1。發(fā)病年齡20個月～78歲，以40～50歲為主。

2.1 接觸史 585例患者被具體報道了接觸史，其中有鴿類、土壤等明確或可疑接觸史者79例(13.6%)，無以上接觸史者506例(86.4%)。

2.2 基礎(chǔ)疾病 580例患者描述了基礎(chǔ)疾病史，其中否認(rèn)既往有基礎(chǔ)疾病的404例，占69.7%;其余176例(30.3%)患者存在一種或多種各類基礎(chǔ)疾病，如獲得性免疫缺陷綜合征(AIDS)、糖尿病、惡性腫瘤、肝腎移植術(shù)后、肺部慢性疾病如慢性肺阻塞性肺疾病(COPD)等。AIDS最為常見，占3.6%。需長期應(yīng)用免疫抑制劑、糖皮質(zhì)激素及細(xì)胞毒藥物等的患者占11.6%。

2.3 臨床癥狀和體征 有106篇文獻(xiàn)具體描述了患者的起病癥狀，累計病例數(shù)607例，因咳嗽、咳痰、發(fā)熱、胸痛等癥狀就診者占71.5%，起病癥狀見表1。

表1 607例PC患者的起病癥狀

77篇文獻(xiàn)具體報道了患者發(fā)病時的體征，累計病例數(shù)203例。其中查體異常者49例(不包括基礎(chǔ)疾病體征)，占24.0%。主要表現(xiàn)為局部聞及濕啰音、局部呼吸音減弱以及頸部淋巴結(jié)腫大、肝脾觸診腫大等。

2.4 實驗室檢查 文獻(xiàn)中對320例患者具體描述了實驗室檢查結(jié)果。剔除基礎(chǔ)疾病異常，有235例(73.4%)患者的外周血檢查結(jié)果正常。85例(26.6%)異常者主要表現(xiàn)為白細(xì)胞、血沉或C-反應(yīng)蛋白的輕度或中度增高。

86例患者中39例患者免疫功能異常，具體表現(xiàn)為IgG、IgM等免疫球蛋白減少以及CD4+/CD8+比例下降(其中AIDS 21例)。

35例行血清隱球菌莢膜多糖抗原乳膠凝集試驗(latex agglutination test，LA)者中陽性22 例。

2.5 胸部CT影像學(xué)表現(xiàn)

2.5.1 病灶形狀和分布 216例患者的胸部CT示:結(jié)節(jié)腫塊影155例，占71.8%;片狀浸潤影45例，占20.8%;彌漫混合病變16例，占7.4%。多發(fā)結(jié)節(jié)腫塊病灶多位于中下肺胸膜下區(qū)、肺野外帶。實變影較多位于下葉。

2.5.2 病灶伴隨征象 216例患者胸部CT顯示的病灶伴隨征象按其常見程度依次為分葉58例(26.9%)、毛刺57 例(26.4%)、空洞43 例(20.0%)，其他尚有暈征、肺門縱隔淋巴結(jié)腫大、胸膜凹陷征、支氣管充氣征等。

2.5.3 PC患者基礎(chǔ)疾病與胸部影像學(xué)表現(xiàn)的關(guān)系100例PC患者同時描述了基礎(chǔ)疾病情況和肺部影像學(xué)表現(xiàn)，見表2。

表2 100例PC患者的基礎(chǔ)疾病與胸部CT影像學(xué)表現(xiàn)情況n(%)

2.6 病理表現(xiàn) 197例患者有病理表現(xiàn)描述，可見肉芽腫者166例，占84.3%，其肉芽腫由泡沫狀巨噬細(xì)胞、類上皮細(xì)胞、多核巨細(xì)胞和淋巴細(xì)胞構(gòu)成，巨噬細(xì)胞內(nèi)吞噬有隱球菌菌體。未見肉芽腫的患者31例，占15.7%，其中24例有基礎(chǔ)疾病。無肉芽腫者病理可見病灶內(nèi)有較多的黏液性物質(zhì)，缺乏炎細(xì)胞浸潤，病灶內(nèi)見聚集成堆的大量隱球菌菌體。

2.7 診斷 547例PC患者報道了確診方法，見表3。

表3 547例PC患者的確診方法n(%)

3 討 論

3.1 發(fā)病人群 Meta分析顯示，728例國內(nèi)PC患者主要為成人，兒童少見;男女比例為2.26∶1。PC發(fā)病的年齡20個月～78歲，多數(shù)患者在40～50歲。與賴國祥等［1］統(tǒng)計總結(jié)的國內(nèi)1980—2001年的67例PC患者比較，病例數(shù)明顯增多。

3.2 易感因素

3.2.1 接觸史 PC患者中86.4%的患者無接觸史，僅12.8%的患者明確有鳥糞、土壤、桉樹花及各種發(fā)霉物品等相關(guān)接觸史，以飼養(yǎng)和接觸鴿子為主。提示鳥類接觸史不能作為診斷PC的前提。

3.2.2 基礎(chǔ)疾病 PC病例中超過69.7%的患者無基礎(chǔ)疾病。有慢性基礎(chǔ)疾病的患者中，AIDS占3.6%，其他有結(jié)核、糖尿病、COPD、惡性腫瘤、器官移植等。長期應(yīng)用免疫抑制劑、糖皮質(zhì)激素、細(xì)胞毒藥物及抗生素者也占相當(dāng)?shù)谋壤?11.6%)。這表明隱球菌已遠(yuǎn)非過去的“條件致病菌”。

3.3 臨床表現(xiàn) Meta分析發(fā)現(xiàn)，國內(nèi)28.5%PC患者發(fā)病無明顯癥狀，大多因體檢偶然發(fā)現(xiàn)就診。其余71.5%患者有不同程度的咳嗽、咳痰、發(fā)熱等。發(fā)病后僅13.8%患者有胸部體檢異常，如聞及濕啰音、呼吸音減弱等。胸部之外的體檢異?？梢婎i部淋巴結(jié)腫大或肝脾腫大(10.3%)，神經(jīng)系統(tǒng)陽性體征(3.9%)。這表明國內(nèi)PC患者無癥狀及體檢無異常發(fā)現(xiàn)者較多，起病癥狀亦無特異性。

3.4 實驗室檢查 國內(nèi)PC患者可表現(xiàn)為外周血白細(xì)胞計數(shù)正常，也可輕度或中度增高，部分患者紅細(xì)胞沉降率或C-反應(yīng)蛋白也升高，提示據(jù)此難以與一般肺部細(xì)菌感染性疾病相鑒別。但PC患者中大多血常規(guī)正常，反而提示在臨床擬診斷肺炎同時若外周血白細(xì)胞正常時需積極排除PC。

Meta分析顯示，國內(nèi)PC患者檢查免疫狀態(tài)者較少。進(jìn)行免疫狀態(tài)檢查的86例患者中45.3%有免疫功能異常，顯示PC人群中免疫低下狀況較常見。

3.5 隱球菌莢膜多糖抗原檢測 LA是一種簡便、快速、有效診斷隱球菌感染的方法，國外文獻(xiàn)報道其敏感性和特異性均可高達(dá)95%，國內(nèi)文獻(xiàn)［4］認(rèn)為，約90%的中樞神經(jīng)系統(tǒng)以外的隱球菌患者LA試驗陽性。但遺憾的是本研究顯示，國內(nèi)發(fā)表的關(guān)于LA臨床應(yīng)用的研究較少，且可供分析研究的35例患者LA檢查陽性率僅62.9%。有文獻(xiàn)［4］報道，LA在免疫功能正常人群中的陽性率低于免疫缺陷者。本研究35例患者中大部分(28例)為原發(fā)性隱球菌肺部感染者，這可能是LA陽性率較低的原因之一。

3.6 胸部影像學(xué)表現(xiàn)

3.6.1 病灶類型 Meta分析顯示，國人PC影像學(xué)表現(xiàn)中結(jié)節(jié)腫塊影最常見，占71.8%;其次是片狀浸潤影，占20.8%;而彌漫混合病變最為少見，占7.4%。PC影像學(xué)上以腫塊結(jié)節(jié)多見，常需和肉芽腫、腫瘤等占位性病變鑒別。

Meta分析發(fā)現(xiàn)，無基礎(chǔ)疾病的患者中彌漫混合性病變者僅占4.6%，單發(fā)結(jié)節(jié)腫塊影者占41.4%、多發(fā)腫塊結(jié)節(jié)影占34.5%;有糖尿病、腫瘤及近期手術(shù)史等基礎(chǔ)疾病的PC患者中，彌漫混合性病變者占46.2%，單發(fā)結(jié)節(jié)腫塊影者占23.1%，多發(fā)結(jié)節(jié)腫塊影者占15.4%;無基礎(chǔ)疾病PC患者和有基礎(chǔ)疾病患者比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義。這顯示相較于有基礎(chǔ)疾病的PC患者，原發(fā)性PC患者的CT表現(xiàn)以結(jié)節(jié)腫塊影多見，而彌漫混合病變較為少見。本研究728例患者發(fā)病時CT表現(xiàn)以結(jié)節(jié)腫塊影和片狀浸潤影病變居多，彌漫混合病變較少，與資料中多數(shù)患者為免疫功能正常的輕中度患者相一致，也間接支持這一結(jié)論。

3.6.2 病灶伴隨征象 Meta分析顯示，國人PC胸部病灶最常見的伴隨征象為分葉和毛刺，結(jié)節(jié)腫塊影中的發(fā)生率分別為26.9%、26.4%。這些臨床伴隨征象的存在有助于PC的鑒別診斷。

本研究中20%有空洞性病灶，多為洞壁光整的厚壁空洞，且多呈偏心性。伴偏心性空洞是多發(fā)性PC的重要征象，且隱球菌病空洞型多見于免疫缺陷的患者。因此，多發(fā)性結(jié)節(jié)臨床診斷考慮轉(zhuǎn)移性肺癌時，空洞性病灶的發(fā)現(xiàn)有助于PC的診斷，而在無癥狀的肺部片狀影病灶中出現(xiàn)空洞有利于PC與普通細(xì)菌性肺炎的鑒別。

3.7 病理表現(xiàn) Meta分析顯示，84.3%患者病理組織中可見特征性肉芽腫，而有15.7%患者病理未見肉芽腫，但病灶中有較多的黏液性物質(zhì)，病灶中均可檢出隱球菌菌體，提示病理醫(yī)師在未見特征性肉芽腫時亦應(yīng)細(xì)致排除PC。本研究中未見肉芽腫的31例患者中，24例為有基礎(chǔ)疾病者，占77.4%。

3.8 診斷 本研究中入選的所有患者都經(jīng)微生物或組織病理學(xué)確診。Meta分析發(fā)現(xiàn)，國內(nèi)56.7%PC患者通過術(shù)后病理確診;第二位常用的確診方法是經(jīng)皮肺穿刺病理檢查，占20.3%;纖維支氣管鏡病理確診者較少，僅占8.8%。文獻(xiàn)［5］報道，行CT或B超引導(dǎo)下經(jīng)皮肺穿刺活檢安全可行，陽性率在90%以上。PC病灶較常位于肺野外帶，支氣管鏡肺活檢的陽性率相對較低。本研究結(jié)果符合這一趨勢。值得深思的是，大多數(shù)手術(shù)確診緣于術(shù)前誤診為肺部惡性腫塊而行手術(shù)切除，這反映了國內(nèi)對隱球菌的認(rèn)識尚需普及，診斷水平有待提高。

Meta分析發(fā)現(xiàn)，尚有部分患者因腦脊液檢查、呼吸道或體液標(biāo)本病原學(xué)檢查以及淋巴結(jié)和病灶膿液穿刺培養(yǎng)而確診，顯示這些診斷方法也可作為臨床病理檢查之外的有益補(bǔ)充。

綜上所述，國內(nèi)PC的發(fā)病人群主要為成人，多數(shù)病例無鳥糞等接觸史及基礎(chǔ)疾病;臨床表現(xiàn)主要為呼吸系統(tǒng)感染的癥狀和體征，癥狀體征隱匿，部分患者無臨床癥狀;常規(guī)實驗室檢查結(jié)果缺乏特異性;胸部影像學(xué)具有一定特征，對于診斷具有一定的提示意義，并有助于與其他疾病的鑒別;手術(shù)活檢、經(jīng)皮肺穿刺病理、纖維支氣管鏡病理等于對PC的診斷有重要意義。

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