查芳芳 朱迎春 吳蓮葉 王青 杜紅秀 白壽軍

(復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院青浦分院腎內(nèi)科，上海 201700)

糖尿病腎病(diabetic nephropathy，DN)是糖尿病常見的微血管并發(fā)癥之一，也是糖尿病致死的主要原因之一，若不及時(shí)治療，最終將導(dǎo)致腎功能衰竭［1］。對(duì)DN的常規(guī)治療包括控制血壓、血糖、血脂，改善向心性肥胖以及低蛋白飲食。本院在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上，聯(lián)合應(yīng)用丹參多酚酸鹽、前列地爾、谷胱甘肽治療DN患者，探討其對(duì)延緩DN患者腎功能減退的療效。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取我院2009年12月—2012年12月收治的40例DN患者，其中男性23例，女性17 例;年齡37.3 ～78.5 歲，平均年齡(56.4 ±13.4)歲。入組DN患者符合以下條件:(1)用胰島素后血糖控制較好，空腹血糖 5.6 ～7.5 mmol/L，平均(6.4±2.3)mmol/L，糖化血紅蛋白(HbA1c)6.4% ～7.3%，平均(6.9 ±2.7)%;(2)血壓控制較好，口服降壓藥物(均未用ACEI或ARB類藥物)，收縮壓110～140mmHg，舒張壓 70～90 mmHg;(3)血肌酐113.2 ～356.7 μmol/L，平均(249.6 ± 67.3)μmol/L，據(jù)MDRD公式計(jì)算估測(cè)的腎小球?yàn)V過率(eGFR)為(31.4 ±13.6)mL/min;(4)血脂控制較好，三酰甘油(TG)0.8 ～2.4 mmol/L，平均(1.2±0.8)mmol/L;膽固醇(Chol)2.3 ～ 6.4 mmol/L，平 均 (4.7 ± 1.7)mmol/L;低 密 度 脂 蛋 白(LDL)2.7 ～ 3.5 mmol/L，平均(3.2 ± 1.5)mmol/L;(5)排除合并泌尿系統(tǒng)感染、腎結(jié)石及全身重要臟器嚴(yán)重疾病。

1.2 治療方法 將上述DN患者隨機(jī)分為聯(lián)合治療組(n=21)和對(duì)照組(n=19)。聯(lián)合治療組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上，予以靜脈滴注丹參多酚酸鹽、前列地爾和谷胱甘肽，對(duì)照組采取常規(guī)治療(僅注射胰島素及口服降壓藥物)。聯(lián)合治療組靜脈滴注丹參多酚酸鹽注射液(200 mg/d)、前列地爾注射液(20 μg/d)、還原型谷胱甘肽注射液(2.4 g/d)，療程7～14 d，每2個(gè)月一次。

1.3 觀察指標(biāo) 治療前和治療后每?jī)蓚€(gè)月檢查所有DN患者血常規(guī)、血脂、血清白蛋白、血糖、HbA1c、血清肌酐、尿蛋白/肌酐比(ACR)等指標(biāo)。觀察有無與丹參多酚酸鹽、前列地爾和還原型谷胱甘肽相關(guān)的不良反應(yīng)。隨訪時(shí)間為12～36個(gè)月，平均隨訪時(shí)間為18個(gè)月。

1.4 研究終點(diǎn)與療效判定 以血清肌酐水平較基礎(chǔ)值升高1倍或接受透析替代療法為研究終點(diǎn)。如患者到達(dá)研究終點(diǎn)，立即停止臨床試驗(yàn)治療。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 11.0統(tǒng)計(jì)軟件，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，組間比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料比較采用卡方檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 DN患者一般臨床資料 兩組患者一般資料比較見表1。聯(lián)合治療組與對(duì)照組患者年齡、性別、病程及糖尿病類型、血脂、HbA1c、血紅蛋白(Hb)、ACR、eGFR等間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。

表1 DN患者一般臨床資料

2.2 達(dá)到研究終點(diǎn)時(shí)退出患者的例數(shù) 研究第1年末，聯(lián)合治療組和對(duì)照組退出的患者分別為2例、3例;研究第2年末，聯(lián)合治療組和對(duì)照組退出的患者分別為3例、5例;研究第3年末，聯(lián)合治療組和對(duì)照組退出的患者分別為5例、7例。存留患者聯(lián)合治療組11例，對(duì)照組4例。3年末，聯(lián)合治療組達(dá)到研究終點(diǎn)而退出研究的患者比例(47%，10/21)顯著低于對(duì)照組(78%，15/19)。3年內(nèi)，患者病情穩(wěn)定，無失訪及脫落。

2.3 DN患者的血清白蛋白、血肌酐、ACR及eGFR的變化 隨著治療時(shí)間的延長(zhǎng)，兩組DN患者血清白蛋白逐漸下降、血肌酐逐漸上升，eGFR逐漸下降;到第2年末和第3年末，與對(duì)照組相比，聯(lián)合治療組患者血清白蛋白明顯升高(P＜0.05);ACR和血肌酐明顯下降(P＜0.05)。eGFR變化見表2。另外，治療過程中兩組均無不良反應(yīng)發(fā)生。

表2 兩組患者血eGFR的變化(mL/min)

3 討 論

DN在美國(guó)、日本及許多西歐國(guó)家已經(jīng)成為終末期腎病(ESRD)的首位病因，目前我國(guó)DN發(fā)病率也呈上升趨勢(shì)，其占ESRD誘因的第二位［2］。因此，探討DN的發(fā)病機(jī)制，尋找有效的防治措施顯得尤為重要。

丹參多酚酸鹽是丹參的提取物，是丹參的主要活性成分。丹參多酚酸鹽具有抗氧化、抑制凝血、促進(jìn)纖溶、擴(kuò)張毛細(xì)血管、解除小動(dòng)脈痙攣、降低血液黏滯度、改善微循環(huán)、增加腎血流量的作用，并能對(duì)缺血組織再灌注損傷起保護(hù)作用，從而促進(jìn)腎功能衰竭的恢復(fù)［3］。

前列地爾(前列腺素E1)對(duì)病變血管具有親和力，能夠在病變組織周圍聚集，發(fā)揮靶向性治療作用，從而減輕和緩解腎小球動(dòng)脈痙攣，增加患者的腎血流量，抑制機(jī)體內(nèi)的腎素-醛固酮系統(tǒng)活性，改善DN時(shí)腎小球的高灌注和高濾過異常狀態(tài)，從而減少患者的尿蛋白排泄量。此外，通過抑制血小板聚集、血栓素A2合成以及細(xì)胞因子、生成等，前列地爾還能明顯減輕腎臟炎性反應(yīng)，改善DN患者的腎功能狀況［4］。

還原型谷胱甘肽在過氧化物酶的作用下，通過巰基氧化分解體內(nèi)的超氧化基團(tuán)，減少氧自由基對(duì)組織的損害，因此其具有很強(qiáng)的抗氧化作用，有保護(hù)細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)和功能完整的作用［5-6］。

本研究發(fā)現(xiàn)，在常規(guī)治療基礎(chǔ)上，聯(lián)合采用注射用丹參多酚酸鹽、前列地爾、還原型谷胱甘肽治療DN患者3年，血清白蛋白下降速度和血肌酐上升速度均減慢。第2年未和第3年未，與對(duì)照組相比，聯(lián)合治療組患者血清白蛋白明顯升高(P＜0.05)，ACR和血肌酐明顯下降(P＜0.05)，eGFR明顯上升(P＜0.05)。實(shí)驗(yàn)組尿蛋白的排泄減少，腎小球率過濾增加。3年后，試驗(yàn)組達(dá)到研究終點(diǎn)的患者為47%，而對(duì)照組高達(dá)78%。

本研究采用長(zhǎng)時(shí)、規(guī)律的聯(lián)合治療，通過擴(kuò)張腎血管、改善腎血流灌注、抗氧化、清除自由基、抑制炎性因子、促進(jìn)腎小管上皮細(xì)胞的再生與修復(fù)作用，從而延緩DN患者腎功能的減退，推遲患者進(jìn)入ESRD而進(jìn)行替代治療的時(shí)間，可能是另外一個(gè)較好的DN治療方法，值得臨床進(jìn)一步推廣和證實(shí)。

［1］ James F，Winchester，Donald A，et al.Diabetic Nephropathy［J］.Principles of Diabetes Mellitus，2010，22(6):347-355.

［2］ 林善琰.糖尿病研究中的幾個(gè)值得重視的問題［J］.中華腎臟病雜志，2004，20:151-153.

［3］ 徐曼，王逸平，孫偉康，等.丹參多酚酸鹽對(duì)大鼠慢性腎衰時(shí)腎功能及內(nèi)源性內(nèi)皮素釋放的影響［J］.中國(guó)藥理學(xué)與毒理學(xué)雜志，2001，15(1):32-35.

［4］ Pugsley MK.The angiotensin-Ⅱ (ATⅡ)receptor blocker olmesartan reduces renal damage in anima1 models of hypertension and diabetes［J］.Proc West Pharmacol Soc，2005，48(2):35-42.

［5］ Polat A，Parlakpinar H，Tasdemir S.Protective role of aminogumidine on gentamicin induced acute renal failure in rats［J］.Acta Histechem，2006，108(5):365-371.

［6］ 吳晨光，王麗，方春錢，等.還原型谷胱甘肽對(duì)糖尿病大鼠腎臟保護(hù)作用的機(jī)制研究［J］.中華糖尿病雜志，2009，1(5):355-358.