湯紹輝，吳勝蘭，林正昌，張良鵬

肝細(xì)胞癌(hepatocellular carcinoma，HCC)是嚴(yán)重危害人類健康的高發(fā)病率及高病死率疾病，5年生存率約10%[1]。血清甲胎蛋白(alpha fetoprotein，AFP)是臨床廣泛使用的HCC診斷標(biāo)志物，但其假陰性率和假陽(yáng)性率均較高，診斷效果尚不理想[2]。近年來(lái)國(guó)內(nèi)外學(xué)者在不斷尋找更好的HCC血清學(xué)標(biāo)志物，其中糖類標(biāo)志物越來(lái)越引起人們的重視[3]，高爾基體蛋白73(Golgi protein 73，GP73)就是其中一員[4]。目前國(guó)內(nèi)外許多研究顯示GP73對(duì)HCC具有較高的診斷價(jià)值，其中最有影響力的就是2010年我國(guó)北京協(xié)和醫(yī)院毛一雷教授等[5]在國(guó)際上率先完成的超過(guò)4000例的大樣本﹑多中心﹑多種族的GP73系列相關(guān)研究，認(rèn)為GP73診斷HCC的敏感度及特異度均高于AFP，分別達(dá)到了75%和97%，而AFP僅有58%及85%。但國(guó)內(nèi)也有研究提示GP73診斷HCC的敏感度以及特異度不及AFP[6]，還有研究表明GP73診斷HCC的敏感度高于AFP，但特異度較低[7]。為了更客觀地評(píng)價(jià)血清GP73在HCC診斷中的價(jià)值，本研究收集公開發(fā)表的相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行了Meta分析。

1 資料與方法

1.1 資料來(lái)源 從The Cochrane Central Register of Controlled Trials﹑PubMed﹑EMBase﹑Web of Science﹑Nature﹑Science﹑Springer link﹑中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)﹑中國(guó)科技期刊數(shù)據(jù)庫(kù)(維普)﹑萬(wàn)方數(shù)字化期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)中檢索2012年10月以前公開發(fā)表的相關(guān)文獻(xiàn)。英文檢索詞為hepatocellular carcinoma，GP73，AFP，中文檢索詞為原發(fā)性肝癌﹑高爾基體蛋白73﹑甲胎蛋白。為避免漏查，對(duì)檢索文獻(xiàn)中的參考文獻(xiàn)進(jìn)行補(bǔ)充檢索。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：①研究類型為診斷性研究；②研究主題為血清GP73以及AFP對(duì)HCC的診斷價(jià)值；③研究對(duì)象，病例組為HCC患者，對(duì)照組包括肝硬化和慢性乙型病毒性肝炎患者以及健康人群，診斷HCC的金標(biāo)準(zhǔn)為病理學(xué)診斷；④血清AFP的檢測(cè)方法為化學(xué)發(fā)光法，GP73的檢測(cè)方法為酶聯(lián)免疫法(ELISA)；⑤原始資料完整，可提取四格表。排除標(biāo)準(zhǔn)：①文摘﹑講座﹑述評(píng)及綜述類文獻(xiàn)；②動(dòng)物以及細(xì)胞實(shí)驗(yàn)；③血清AFP以及GP73的檢測(cè)方法不符合納入標(biāo)準(zhǔn)；④樣本量小于30。

1.3 文獻(xiàn)的質(zhì)量評(píng)價(jià) 采用QUADAS(quality assessment of diagnostic accuracy studies)工具(表2)評(píng)價(jià)文獻(xiàn)質(zhì)量，統(tǒng)計(jì)出符合標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)數(shù)量及百分比。

1.4 數(shù)據(jù)的提取 提取研究作者﹑發(fā)表時(shí)間﹑原始四格表數(shù)據(jù)﹑研究類型﹑研究方法及臨界值。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 異質(zhì)性檢驗(yàn)：運(yùn)用Meta-Disc 1.4軟件進(jìn)行異質(zhì)性分析。若P＞0.1則無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，選用固定效應(yīng)模型，P＜0.1則存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，選用隨機(jī)效應(yīng)模型。利用Meta-Disc 1.4軟件計(jì)算各研究的匯總靈敏度﹑匯總特異度﹑匯總陽(yáng)性似然比(PLR)﹑匯總陰性似然比(NLR)﹑匯總診斷優(yōu)勢(shì)比及其95%可信區(qū)間(confidence interval，CI)，并進(jìn)行匯總受試者工作特征(ROC)曲線分析，估計(jì)ROC曲線下面積(area under curve，AUC)。

2 結(jié) 果

2.1 納入研究的基本特征 根據(jù)檢索策略從目標(biāo)數(shù)據(jù)庫(kù)中檢索到文獻(xiàn)共269篇，其中PubMed 28篇，Web of Science 40篇，Springer link 6篇，中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)77篇，中國(guó)科技期刊數(shù)據(jù)庫(kù)(維普)23篇，萬(wàn)方數(shù)字化期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)95篇。所有文獻(xiàn)資料均由兩位作者獨(dú)立檢索完成，對(duì)于存在爭(zhēng)議的文獻(xiàn)，由第三位作者全面評(píng)價(jià)后做取舍。刪除重復(fù)發(fā)表﹑綜述以及會(huì)議摘要﹑動(dòng)物以及細(xì)胞實(shí)驗(yàn)等文章，對(duì)剩下46篇可能被納入的文獻(xiàn)進(jìn)行全文評(píng)估。其中Marrero[8]﹑Mao[9]以及Hu[10]三位學(xué)者的文獻(xiàn)因檢測(cè)血清GP73的方法為免疫沉淀法(immunoblotting)而未納入。而Shi[11]﹑高松[12]﹑李淑群[13]的研究因檢測(cè)血清AFP的方法為ELISA，亦未被納入。最終納入18篇文獻(xiàn)，其中英文文獻(xiàn)1篇[14]，中文文獻(xiàn)17篇[6-10,15-29]，共計(jì)5279例研究對(duì)象，其中HCC患者2075例，非HCC對(duì)照組人群3204例。各研究的基本特征以及基本數(shù)據(jù)，包括納入的18篇文獻(xiàn)的病例數(shù)，GP73﹑AFP的原始四格表數(shù)據(jù)見表1。

2.2 納入研究的質(zhì)量評(píng)價(jià) 所有研究均以病理診斷作為金標(biāo)準(zhǔn)，并與病理診斷進(jìn)行獨(dú)立對(duì)比。對(duì)照組為健康人及肝硬化和慢性乙型病毒性肝炎患者。18篇文獻(xiàn)明確描述了實(shí)驗(yàn)步驟﹑操作方法等，使他人易在相同條件下重復(fù)；僅有個(gè)別文獻(xiàn)未寫明實(shí)驗(yàn)結(jié)果的判讀臨界值，但根據(jù)文中提供的實(shí)驗(yàn)方法以及試劑盒可以明確臨界值。僅有少數(shù)文獻(xiàn)明確說(shuō)明所有確診為HCC的患者均經(jīng)過(guò)了病理學(xué)診斷。文獻(xiàn)評(píng)價(jià)結(jié)果見表2。

2.3 Meta分析 血清GP73和AFP的靈敏度對(duì)數(shù)與特異度對(duì)數(shù)的Spearman相關(guān)系數(shù)分別為0.523(P=0.026)和0.383(P=0.117)，表明AFP的閾值效應(yīng)不明顯，而GP73存在一定的閾值效應(yīng)。DOR的Cochran-Q值分別為46.45(P=0.0001)和121.36(P=0.0000)，提示存在較為明顯的非閾值效應(yīng)。因此，選用隨機(jī)效應(yīng)模型分析。經(jīng)過(guò)Meta分析后得出18個(gè)研究中血清GP73以及AFP的匯總敏感度分別為78%(76%～79%)及55%(53%～57%)，匯總特異度分別為84%(83%～86%)和80%(78%～81%，圖1﹑2)，匯總陽(yáng)性似然比為5.60(4.05～7.74)及2.92(2.04～4.17)，匯總陰性似然比分別為0.28(0.24～0.32)及0.58(0.51～0.67)。經(jīng)Meta-Disc 1.4軟件分析得出血清GP73以及AFP的ROC曲線下面積分別為0.8849及0.6827(圖3)。Q*以及標(biāo)準(zhǔn)誤分別為根據(jù)Z檢驗(yàn)公式[30]兩者差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，即認(rèn)為血清GP73的診斷價(jià)值優(yōu)于AFP。

表1 納入文獻(xiàn)的詳細(xì)信息Tab.1 Detailed information of the included studies

表2 納入研究質(zhì)量評(píng)價(jià)(QUADAS工具)結(jié)果Tab.2 QUADAS quality assessment of the included studies

3 討 論

自20世紀(jì)90年代以來(lái)，流行病學(xué)調(diào)查顯示中國(guó)HCC的年死亡率已達(dá)20.4/10萬(wàn)，死亡例數(shù)占全球總數(shù)的50%左右[31-34]。研究顯示，肝臟腫瘤中90%以上是HCC，一般發(fā)現(xiàn)于腫瘤的終末期，其中75%～80%來(lái)源于慢性病毒感染，80%～90%起源或者合并肝硬化[35]。提高HCC的早期診斷率已成為醫(yī)學(xué)界的熱點(diǎn)﹑難點(diǎn)問題，受到越來(lái)越多專家學(xué)者的關(guān)注。

AFP因其主要來(lái)自胚胎的卵黃囊和肝臟而命名，正常成人AFP基因的翻譯﹑表達(dá)受到抑制，血清中含量一般少于20ng/ml。雖然目前AFP仍是全世界應(yīng)用最為廣泛的HCC血清學(xué)標(biāo)志物，但其診斷敏感度以及特異度各地報(bào)告不一，分別為29%～79%和15%～100%。血清AFP增高對(duì)合并或起源于慢性乙型肝炎的HCC患者診斷價(jià)值相對(duì)較高，而對(duì)于酒精肝﹑脂肪肝等非病毒性肝炎引起的HCC診斷價(jià)值有限。在歐美國(guó)家，由慢性乙型肝炎病毒感染引起的HCC相對(duì)較少，所以2010版美國(guó)肝病研究學(xué)會(huì)(AASLD)指南已不再將AFP作為篩查指標(biāo)[36]。而我國(guó)90%以上的HCC都是由病毒性肝炎引起的，非病毒性肝炎引起的少見，所以AFP仍在臨床廣泛使用，但其診斷HCC的敏感度和特異度均不理想。為尋找優(yōu)于AFP的診斷HCC的血清學(xué)標(biāo)志物，國(guó)內(nèi)外科學(xué)家進(jìn)行了很多研究，但這些研究得出的結(jié)論差異顯著。

圖1 GP73(A)和AFP(B)診斷HCC的敏感度森林圖Fig.1 Forest plot of sensitivity of GP73(A) and AFP(B) in diagnosing HCC

圖2 GP73(A)和AFP(B)診斷HCC的特異度森林圖Fig.2 Forest plot of specificity of GP73(A) and AFP(B) in diagnosing HCC

圖3 GP73以及AFP診斷HCC的匯總ROC曲線Fig.3 Summary ROC of GP73 and AFP in diagnosing HCC

Ⅱ型高爾基體膜蛋白(Golph 2)最初在成人巨細(xì)胞肝炎(giant-cell hepatitis，GCH)的病原學(xué)研究中發(fā)現(xiàn)，因其多克隆抗血清能夠特異地識(shí)別人類上皮細(xì)胞裂解物中大小為7.3×104的蛋白分子，故又稱為高爾基體蛋白73(GP73)。近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)，血清GP73不僅與肝炎﹑肝硬化等慢性肝病有關(guān)，而且與腫瘤性疾病密切相關(guān)。有研究認(rèn)為GP73診斷HCC的敏感度可達(dá)95%[7]。但侯飛等[6]的研究顯示血清GP73診斷HCC的敏感度(45%)不及AFP(55%)，而李淑群[13]的研究則顯示GP73的敏感度雖高于AFP(73% vs 64%)，但其特異度卻較低(68%vs 85%)。

Zhou等[37]于2012年初對(duì)國(guó)內(nèi)外公開發(fā)表的相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行了一次Meta分析，結(jié)果顯示AFP與GP73診斷HCC的敏感度分別為70%﹑76%，特異度分別為89%﹑86%，但其納入的文獻(xiàn)數(shù)量只有8篇，而且所納入文獻(xiàn)質(zhì)量不佳。楊盛力等[38]亦進(jìn)行了一次類似的系統(tǒng)評(píng)價(jià)，研究了AFP聯(lián)合GP73檢查與AFP單獨(dú)檢查在診斷HCC中的價(jià)值，共納入12個(gè)研究，結(jié)果顯示AFP與GP73聯(lián)合檢查與AFP單獨(dú)檢查診斷HCC的敏感度分別為88.9%﹑61.7%，特異度分別為83.1%﹑83.5%，但未說(shuō)明血清GP73單獨(dú)檢測(cè)診斷HCC的敏感度以及特異度。上述兩個(gè)研究納入文獻(xiàn)異質(zhì)性太大，且未說(shuō)明兩種檢測(cè)手段的合并敏感度及合并特異度之間的差異是否具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。為此，我們?cè)敿?xì)檢索了國(guó)內(nèi)外相關(guān)文獻(xiàn)，采用循證醫(yī)學(xué)的方法，進(jìn)一步探討血清GP73及AFP對(duì)HCC的診斷價(jià)值。

本研究結(jié)果顯示，血清GP73和AFP診斷HCC的匯總敏感度分別為78%(76%～79%)﹑55%(53%～57%)，匯總特異度分別為84%(83%～86%)﹑80%(78%～81%)。通過(guò)計(jì)算匯總ROC曲線下面積及Q*值大小可顯示診斷試驗(yàn)準(zhǔn)確度的高低，且結(jié)果不受閾值效應(yīng)的影響。GP73的AUC=0.8849，Q*=0.8155，AFP的AUC=0.6827，Q*=0.6392，Z檢驗(yàn)顯示兩組差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示GP73診斷HCC的準(zhǔn)確度較AFP高。似然比屬于同時(shí)反映靈敏度和特異度的復(fù)合指標(biāo)，當(dāng)PLR大于10且NLR小于0.1時(shí)，具有令人信服的診斷效力；當(dāng)PLR大于5且NLR小于0.2時(shí)，具有較強(qiáng)的診斷效能[39]。本研究中血清GP73和AFP的匯總PLR分別為5.60(4.05～7.74)﹑2.92(2.04～4.17)，匯總NLR分別為0.28(0.24～0.32)﹑0.58(0.51～0.67)，進(jìn)一步說(shuō)明血清GP73的診斷效能相對(duì)較強(qiáng)。以上結(jié)果均表明血清GP73診斷HCC的敏感度以及特異度較高，有希望成為替代AFP的重要參考指標(biāo)。

2010年我國(guó)北京協(xié)和醫(yī)院毛一雷教授等完成的超過(guò)4000例的大樣本﹑多中心﹑多種族GP73系列相關(guān)研究結(jié)果顯示，GP73診斷HCC的敏感度以及特異度分別達(dá)到了75%和97%，而AFP僅為58%和85%。本研究結(jié)果顯示GP73診斷HCC的敏感度以及特異度分別達(dá)到了78%和84%，而AFP僅為55%和80%。兩個(gè)研究中GP73的檢測(cè)方法不同，但結(jié)果差別不大，進(jìn)一步證明GP73在HCC的診斷方面具有一定優(yōu)越性。

但本研究中仍存在以下不足：①納入的研究對(duì)象未進(jìn)行TNM分期，無(wú)法評(píng)價(jià)GP73對(duì)早期肝細(xì)胞癌的診斷價(jià)值；②對(duì)HCC患者的原發(fā)病因(病毒性或非病毒性)未作說(shuō)明，不能作進(jìn)一步的Meta回歸分析。所以期待更多大樣本﹑多中心﹑雙盲試驗(yàn)，更加深入地對(duì)HCC進(jìn)行TNM分期以及病因分類的診斷性研究，以便更科學(xué)地評(píng)價(jià)血清GP73診斷HCC的價(jià)值，為臨床決策提供更加可靠的循證醫(yī)學(xué)依據(jù)。

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