孟 嬋，呂 瑋

(中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)院內(nèi)科1.普通內(nèi)科;2.感染內(nèi)科，北京100730)

多發(fā)性骨髓瘤(multiple myeloma，MM)為一種漿細(xì)胞惡性增殖性疾病，以骨破壞、貧血、高黏滯綜合征、腎功能不全等為主要表現(xiàn)。MM臨床上鮮有發(fā)熱，患者出現(xiàn)發(fā)熱一般多認(rèn)為與繼發(fā)感染有關(guān)。但也有MM合并不同程度發(fā)熱的報(bào)道，部分患者以發(fā)熱為突出表現(xiàn)甚至以不明原因發(fā)熱(fever of unknown origin，F(xiàn)UO)就診。本文報(bào)道1例以發(fā)熱為主要表現(xiàn)的MM進(jìn)展期患者，并對(duì)MM與發(fā)熱的關(guān)系進(jìn)行文獻(xiàn)復(fù)習(xí)綜述。

1 病歷資料

患者男性，56歲。2005年6月因腰痛就診，腰椎CT提示多個(gè)椎體骨質(zhì)破壞。免疫電泳:IgG λ型M蛋白;血 IgG 78.6 g/L;骨髓涂片:骨髓瘤細(xì)胞22.5%。診斷為多發(fā)性骨髓瘤IgGλ型IIIA期。行7程化療(表柔比星+長(zhǎng)春新堿+地塞米松4程，硼替佐米+表柔比星+地塞米松2程，環(huán)磷酰胺+長(zhǎng)春地辛+表柔比星+強(qiáng)的松方案1程);復(fù)查IgG 5.81 g/L;骨髓涂片中骨髓瘤細(xì)胞1%。2006年5月行自體造血干細(xì)胞移植，出院時(shí)骨髓涂片大致正常。2009年7月發(fā)現(xiàn)右前胸壁占位;穿刺活檢病理:漿細(xì)胞瘤。予硼替佐米+地塞米松化療4程、雷利度胺口服，2010年1月行右胸壁局部放療10次，總劑量30戈瑞(Gray)，腫物略縮小。2010年2月患者出現(xiàn)發(fā)熱，體溫高峰39℃，伴畏寒、寒戰(zhàn)，頭孢曲松等抗感染治療無效。2010-03-04收入院。既往史、個(gè)人史、家族史無特殊。入院查體:體溫39℃，心率 120次/min，血壓 110/70 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，右前胸壁可捫及約7 cm×8 cm腫物，雙肺無干濕啰音，心律齊，各瓣膜區(qū)未聞及雜音，腹部無壓痛、反跳痛和肌緊張，肝脾未及，雙下肢不腫。

入院后查血IgG 10.30 g/L;骨髓涂片:骨髓瘤細(xì)胞14%。感染方面:β-1，3-D-葡聚糖檢測(cè)、曲霉半乳甘露聚糖抗原、3次血培養(yǎng)、EB病毒抗體、巨細(xì)胞病毒抗體、乙型肝炎病毒表面抗原、丙型肝炎抗體、人獲得性免疫缺陷病毒抗體、梅毒快速血漿反應(yīng)素實(shí)驗(yàn)、布氏桿菌嗜異凝集實(shí)驗(yàn)、肥達(dá)-外斐氏反應(yīng)、支原體抗體、衣原體抗體、軍團(tuán)菌抗體、降鈣素原、抗結(jié)核抗體均陰性。患者仍每日發(fā)熱，體溫40℃，美羅培南、替考拉寧、卡泊芬凈抗感染治療無效。骨掃描:雙側(cè)肩關(guān)節(jié)、多發(fā)肋骨、胸椎、腰椎、左坐骨和右側(cè)股骨頭及雙側(cè)頸骨下段異常所見，考慮惡性變(圖1)。PET-CT:全身骨廣泛代謝增高，雙肺、右側(cè)胸膜、左盆腔內(nèi)、右側(cè)臀大肌、胰體上方代謝增高灶，考慮均為惡性病變(圖2，3)。因無感染方面證據(jù)，抗生素治療無效，考慮腫瘤相關(guān)發(fā)熱。3月18日開始行化療:環(huán)磷酰胺1.2 g第1天，依托泊苷每日0.1 g第1 ～4 天(D1-4)，順鉑30 mg每日 D1-4，地塞米松10 mg每日D1-4。體溫降至37.5℃以下，未再發(fā)熱。

3月19日患者出現(xiàn)雙下肢無力，肌力減退，左下肢外側(cè)放射痛，第6胸髓段以下深、淺感覺減弱，胸椎MRI:第3胸椎水平椎管內(nèi)脊髓后方等T1、等T2信號(hào)占位，胸椎多發(fā)異常信號(hào)，考慮骨髓瘤骨改變(圖4)。因患者一般情況差，行保守治療。骨髓抑制恢復(fù)后開始局部放療?；颊唠p下肢肌力仍進(jìn)行性下降至完全癱瘓，并出現(xiàn)尿潴留、大便失禁，患者遂自動(dòng)出院，1周后死亡。

2 討論

患者中老年男性，確診IgGλ型多發(fā)性骨髓瘤5年，經(jīng)化療與自體造血干細(xì)胞移植后獲完全緩解，復(fù)發(fā)時(shí)以高熱為突出表現(xiàn)，伴廣泛骨髓外浸潤(rùn)，短期內(nèi)死亡。多發(fā)性骨髓瘤的經(jīng)典表現(xiàn)是以高鈣血癥、腎功能不全、貧血、骨破壞組成的四聯(lián)征(合稱CRAB)，而發(fā)熱不常見，當(dāng)MM患者發(fā)熱時(shí)一般考慮為感染或藥物因素;但骨髓瘤患者可以出現(xiàn)不同程度的非感染性發(fā)熱［1-2］，因此結(jié)合本病例，對(duì)骨髓瘤性發(fā)熱進(jìn)行文獻(xiàn)復(fù)習(xí)。

發(fā)熱是部分MM患者最突出的或唯一的表現(xiàn)，患者甚至可以因不明原因發(fā)熱(FUO)而就醫(yī)。有學(xué)者總結(jié)了以FUO發(fā)病的MM患者，從因發(fā)熱就診至確診MM平均經(jīng)歷3～5個(gè)月不等，這些患者均未找到感染證據(jù)并經(jīng)抗生素治療無效，發(fā)熱在經(jīng)化療后緩解，復(fù)發(fā)時(shí)可以再度出現(xiàn)［3-4］。近年有報(bào)道，約20%多發(fā)性骨髓瘤患者是以包括發(fā)熱在內(nèi)的非CRAB癥狀為首發(fā)表現(xiàn)的［5］，而在以骨髓穿刺或骨髓活檢確診為血液系統(tǒng)惡性腫瘤的FUO患者中，多發(fā)性骨髓瘤占第3位，僅次于淋巴瘤與白血?。?］。因此不少學(xué)者提出，MM是可以發(fā)熱的，應(yīng)作為FUO鑒別診斷的疾病之一，并將骨髓穿刺列為FUO的必要檢查［3-4，7］。

發(fā)熱可以是多發(fā)性骨髓瘤復(fù)發(fā)與病情惡化時(shí)的表現(xiàn)。疾病初期并不發(fā)熱的患者可以在病情復(fù)發(fā)時(shí)出現(xiàn)發(fā)熱，有的患者伴隨骨髓外漿細(xì)胞瘤的發(fā)生，嚴(yán)重者多臟器受侵、甚至進(jìn)展為漿細(xì)胞白血病或合并系統(tǒng)性淀粉樣變性［8-9］。部分發(fā)熱的MM患者年輕化，達(dá)30～39歲［1-2］。早在80年代，就有學(xué)者提出發(fā)熱是MM的預(yù)后不良因素之一，提示較高的死亡率［10］。本患者在疾病終末期出現(xiàn)發(fā)熱，伴隨廣泛的骨髓外浸潤(rùn)，短期內(nèi)死亡，與文獻(xiàn)描述是一致的。因此，對(duì)于發(fā)熱的MM患者，應(yīng)盡可能明確發(fā)熱病因，如果找不到病原學(xué)證據(jù)，抗感染治療無效，就應(yīng)考慮發(fā)熱為腫瘤本身引起，盡早復(fù)查骨髓涂片評(píng)估病情，爭(zhēng)取治療時(shí)機(jī)，積極給予化療，必要時(shí)保護(hù)性抗感染治療［11］;對(duì)于這類骨髓瘤患者還要高度警惕出現(xiàn)髓外病灶，應(yīng)積極完善相關(guān)影像學(xué)或核醫(yī)學(xué)檢查，如CT、骨掃描、PET等，尋找病灶部位并給予相應(yīng)的處理，如放療、單一病灶切除等。

MM患者發(fā)熱的原因，部分學(xué)者認(rèn)為是因?yàn)榘捉樗?(IL-6)作為內(nèi)源性致熱原引起。但I(xiàn)L-6升高在MM患者中十分普遍，而發(fā)熱并不常見，因此除IL-6外，發(fā)熱還可能與白介素1、腫瘤壞死因子α等其他細(xì)胞因子有關(guān)。在個(gè)別發(fā)熱的MM患者中，血清粒細(xì)胞集落刺激因子(G-CSF)明顯升高，經(jīng)化療控制病情后隨體溫下降至正常［12］，提示G-CSF的產(chǎn)生可能與MM細(xì)胞有關(guān)。因此發(fā)熱也可能是骨髓瘤細(xì)胞的特殊生物學(xué)行為所致。

綜上，MM可以在疾病的不同階段出現(xiàn)非感染性發(fā)熱:發(fā)熱既可以是部分患者就診的原因，也可以是MM復(fù)發(fā)、出現(xiàn)骨髓外侵犯或疾病惡化的表現(xiàn)。因此，在面對(duì)FUO患者時(shí)，MM應(yīng)作為需鑒別診斷的疾病之一，行血清蛋白電泳、免疫固定電泳、骨髓穿刺、骨髓活檢等檢查明確診斷;對(duì)于確診的MM發(fā)熱患者，無論為初發(fā)還是既往確診的，還要警惕病情惡化并出現(xiàn)骨髓外病灶，及時(shí)評(píng)估病情，調(diào)整治療策略。如果未能找到MM發(fā)熱的感染證據(jù)，就應(yīng)考慮腫瘤性發(fā)熱，針對(duì)原發(fā)病盡早給予相應(yīng)治療，以達(dá)到延長(zhǎng)生存的目的。

［1］Kaufman R.Early-onset multiple myeloma:An illustrative case report［J］.J Manipulative Physiol Ther，2007，30:543-549.

［2］Trakatelli C，Kintiraki E，Koratzis J，et al.Periodic fever as the only presenting symptom of multiple myeloma in a young man［J］.J Biol Regul Homeost Agents，2008，22:263-265.

［3］Lambotte O，Royer B，Genet P，et al.Multiple myeloma presenting as fever of unknown origin［J］.Eur J Intern Med，2003，14:94-97.

［4］Mueller PS，Terrell CL，Gertz MA.Fever of unknown origin caused by multiple myeloma:a report of 9 cases［J］.Arch Intern Med，2002，162:1305-1309.

［5］Talamo G，F(xiàn)arooq U，Zangari M，et al.Beyond the CRAB symptoms:a study of presenting clinical manifestations of multiple myeloma［J］.Clin Lymphoma Myeloma Leuk，2010，10:464-468.

［6］Ben-Baruch S，Canaani J，Braunstein R，et al.Predictive parameters for a diagnostic bone marrow biopsy specimen in the work-up of fever of unknown origin［J］.Mayo Clin Proc，2012，87:136-142.

［7］Hot A，Jaisson I，Girard C，et al.Yield of bone marrow examination in diagnosing the source of fever of unknown origin［J］.Arch Intern Med，2009，169:2018-2023.

［8］Vella FS，Simone B，Giannelli G，et al.Case of multiple myeloma mimicking an infectious disease with fever，intrahepatic cholestasis，renal failure，and pulmonary insufficiency［J］.Am J Hematol，2003，72:38-42.

［9］ De Larrea CF，Rosi?ol L，Cibeira MT，et al.Extensive soft-tissue involvement by plasmablastic myeloma arising from displaced humeral fractures［J］.Eur J Haematol，2010，85:448-451.

［10］Suchman AL，Coleman M，Mouradian JA，et al.Aggressive plasma cell myeloma.A terminal phase［J］.Arch Intern Med，1981，141:1315-1320.

［11］ Mumoli N，Cei M.Multiple myeloma and fever of unknown origin:a need for therapy［J］.Br J Cancer，2005，93:266.

［12］Sebasky MM，Gupta P，F(xiàn)ilice GA.Elevated granulocyte colony-stimulating factor，non-infectious leukocytosis and fevers in a patient with multiple myeloma［J］.J Gen Intern Med，2008，23:2134-2135.