李 楠，王湛博，孫國輝，劉迎娣

1解放軍總醫(yī)院，北京 100853；2北京軍區(qū)北戴河療養(yǎng)院，河北秦皇島 066000

肝上皮樣血管內(nèi)皮瘤(hepatic epithelioid hemangioendothelioma，HEHE)是一種罕見的介于血管瘤和血管肉瘤之間的低度惡性間質(zhì)腫瘤，具有上皮樣細(xì)胞和血管內(nèi)皮細(xì)胞組織學(xué)特征[1]。臨床易誤診漏診，國內(nèi)外大宗的文獻(xiàn)報(bào)道較少。本文對解放軍總醫(yī)院16年里診治的6例HEHE患者的臨床資料、病理形態(tài)、免疫組化結(jié)果進(jìn)行了分析，并對其診治進(jìn)行討論。

資料和方法

1 資料 1995年1月-2011年1月我院收治確診為HEHE的6例患者，6例均通過肝穿刺組織病理及免疫組織化學(xué)檢查符合HEHE診斷標(biāo)準(zhǔn)[2]，其中男2例，女4例，年齡25~58歲，平均年齡45歲。2 方法 分析6例患者的臨床特點(diǎn)、病理形態(tài)、免疫組化標(biāo)志物的表達(dá)狀況，以及治療及隨訪結(jié)果。

結(jié) 果

1 臨床表現(xiàn) 4例有右上腹疼痛不適、發(fā)熱、乏力、消瘦等癥狀，1例出現(xiàn)中等量腹水，3例有肺部轉(zhuǎn)移，2例無任何癥狀，其中1例為右乳癌術(shù)后復(fù)查時(shí)發(fā)現(xiàn)。生化指標(biāo)3例異常，乙肝病毒標(biāo)志物均為陰性，腫瘤標(biāo)志物AFP、CEA、CA199均為正常水平。見表1。

2 影像學(xué)表現(xiàn) 腹部超聲2例提示肝臟有多個(gè)低回聲結(jié)節(jié)，1例顯示布加氏綜合征。CT檢查4例，3例顯示肝內(nèi)多發(fā)低密度結(jié)節(jié)，1例顯示單發(fā)低密度結(jié)節(jié)。MRI檢查2例，均顯示肝內(nèi)多發(fā)低密度結(jié)節(jié)。HEHE通常位于肝包膜下，3例出現(xiàn)包膜回縮癥，增強(qiáng)后6例均出現(xiàn)肝動(dòng)脈期及門靜脈期不同程度的強(qiáng)化。見表2。

3 病理學(xué)表現(xiàn) 6例標(biāo)本均為超聲引導(dǎo)下肝穿刺所得?；顧z鏡檢均可見梭形細(xì)胞，一般為多發(fā)結(jié)節(jié)，腫瘤細(xì)胞似上皮樣，呈多角形或類圓形，瘤細(xì)胞無明顯核多形性，無明顯核分裂像，組織結(jié)構(gòu)多種，呈單個(gè)細(xì)胞條索、實(shí)性巢狀及管腔樣結(jié)構(gòu)排列，瘤細(xì)胞形成小的細(xì)胞內(nèi)管腔，見胞質(zhì)內(nèi)空泡，并見紅細(xì)胞，為細(xì)胞內(nèi)原始血管腔結(jié)構(gòu)(圖1、2)。免疫組化CD31、CD34表達(dá)陽性，見表3、圖3、圖4。

4 治療及隨訪 例1行2次肝臟介入栓塞治療，2個(gè)月后原位復(fù)發(fā)，給予CT引導(dǎo)肝臟氬氦刀冷凍消融治療，1個(gè)月后開始2周期化療，隨訪8個(gè)月病情穩(wěn)定。例2確診后擬行肝移植，隨訪14年病情未進(jìn)展。例3行2次肝臟介入栓塞治療，隨訪2年病灶未復(fù)發(fā)。例4確診后放棄治療，失訪。例5肺CT提示肺部有轉(zhuǎn)移瘤，給予肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù)+右側(cè)膈下動(dòng)脈化療栓塞術(shù)，隨訪1年病情穩(wěn)定。例6為右乳癌根治術(shù)后患者，給予肝臟腫瘤微波消融治療2次，隨訪3年病情穩(wěn)定。

表1 6例患者的臨床特征Tab. 1 Clinical characteristics of 6 patients

表2 6例患者放射學(xué)結(jié)果Tab. 2 Radiological findings in 6 patients

表3 6例患者免疫組化結(jié)果Tab. 3 Immunohistochemical findings in 6 patients

圖1 腫瘤細(xì)胞胞質(zhì)內(nèi)有空泡形成，空泡內(nèi)可見紅細(xì)胞 圖 2 瘤細(xì)胞上皮樣排列呈短條索狀、小巢狀，間質(zhì)黏液透明樣圖 3 肝臟腫瘤細(xì)胞CD31陽性 圖 4 肝臟腫瘤細(xì)胞CD34陽性Fig. 1 Vacuolization in cytoplasm of tumor cells with visible red blood cells in vacuoles Fig. 2 Epithelial-like arranged tumor cells in short cords, nested, mesenchymal mucus hyaline Fig. 3 CD31 positive liver tumor cells Fig. 4 CD34 positive liver tumor cells

討 論

1982年Weiss[3]等首次報(bào)道并命名上皮樣血管內(nèi)皮瘤，并確認(rèn)為中間性血管腫瘤。此腫瘤多發(fā)生在軟組織及肺、骨、腦和小腸等臟器，原發(fā)于肝臟者很少見。1984年Ishak首次報(bào)道了32例HEHE[4]，發(fā)病原因和發(fā)病機(jī)制尚不清楚，可能與口服避孕藥、孕激素失調(diào)、氯乙烯污染、創(chuàng)傷修復(fù)、HBV感染有關(guān)[2,4-5]。

該病好發(fā)于中年女性，男女之比為1∶3，推測可能與女性口服避孕藥有關(guān)。臨床表現(xiàn)無特異性，常見癥狀為上腹部不適或疼痛、體重減輕、發(fā)熱和乏力，體檢可及肝脾腫大、腹水、門靜脈高壓及皮膚鞏膜黃染，偶見Budd-Chiari綜合征和肝衰竭[2,6]。本資料符合以上臨床特點(diǎn)。

HEHE的臨床癥狀、體征、影像學(xué)診斷都極為困難，主要依賴于組織病理學(xué)和免疫組織化學(xué)。具有細(xì)胞內(nèi)血管腔的上皮樣瘤細(xì)胞并呈血管內(nèi)皮標(biāo)志物染色陽性是HEHE病理診斷的兩個(gè)重要特征。免疫組織化學(xué)具有內(nèi)皮細(xì)胞標(biāo)志物以CD34、CD31和Vimentin陽性率最高，我們診斷的這6例中CD34全部陽性，5例CD31、Vimentin陽性。血管內(nèi)皮標(biāo)志物FⅧRAg陽性率較低。HEHE因含有胞質(zhì)內(nèi)空泡，類似印戒樣細(xì)胞而易誤診為轉(zhuǎn)移性印戒細(xì)胞癌、膽管癌和肝細(xì)胞癌，但這些癌細(xì)胞的異型性和核分裂象通常更明顯，很少有富細(xì)胞區(qū)和纖維硬化區(qū)相間的結(jié)構(gòu)，對CD34、Vimentin和FⅧRAg均呈陰性，肝癌細(xì)胞對Hepa-1呈特征性陽性，膽管細(xì)胞癌則對CK7、CK19陽性。值得一提的是第6例患者腫瘤細(xì)胞和小膽管同時(shí)表達(dá)CK7、CK19，但其陽性意義尚不明確，尚無文獻(xiàn)提及此現(xiàn)象。影像學(xué)檢查多提示肝臟多發(fā)性占位，伴或不伴有鈣化。腫瘤外周可有強(qiáng)化，因此常被誤診為轉(zhuǎn)移癌。如第5例、6例影像學(xué)均提示為轉(zhuǎn)移性病灶，經(jīng)肝穿病理及免疫組化檢查確診。因此，當(dāng)影像學(xué)檢查提示該腫瘤的診斷時(shí)，仍需病理檢查而確診。

HEHE是一種低度惡性腫瘤，多數(shù)病例進(jìn)展緩慢，轉(zhuǎn)移率低，最常見轉(zhuǎn)移到肺部[7]。目前臨床多數(shù)人認(rèn)為對此病的治療方式應(yīng)該首選外科手術(shù)切除病灶，必要時(shí)進(jìn)行肝臟移植。但也有資料顯示43% HEHE患者中有40%不經(jīng)任何治療，生存期也能達(dá)到5年以上，目前報(bào)道未經(jīng)任何治療而存活時(shí)間最長病例生存了28年[4]。本組第2例患者等待肝移植未進(jìn)行任何治療，隨訪14年病情未進(jìn)展。雖然目前國內(nèi)外對于放化療及TACE治療的效果還不確切，但可作為不可切除或已轉(zhuǎn)移患者的治療手段[8]。本組6例患者中3例接受了TACE，1例同時(shí)接受TACE及化療，隨訪8月~3年，患者均健在。有資料顯示，在接受化療的患者中，58%患者的平均生存期達(dá)5.1年。近年研究認(rèn)為抗血管新生治療對該腫瘤有效[9]，Emamaullee等[8]發(fā)現(xiàn)HEHE幾乎都表達(dá)VEGF(+)，因此認(rèn)為抗血管新生治療可作為外科治療的有效補(bǔ)充手段。

1 Stanley RH，Lauri AA. WHO International Histological Classification of Tumours，Pathology & Genetics of the Tumours of the Digestive System［M］. Lyon：IARC Press，2000：195-196.

2 Makhlouf HR，Ishak KG，Goodman ZD. Epithelioid hemangioendothelioma of the liver：a clinicopathologic study of 137 cases［J］.Cancer，1999，85（3）：562-582.

3 Weiss SW，Enzinger FM. Epithelioid hemangioendothelioma：a vascular tumor often mistaken for a carcinoma［J］. Cancer，1982，50（5）：970-981.

4 Ishak KG，Sesterhenn IA，Goodman ZD，et al. Epithelioid hemangioendothelioma of the liver：a clinicopathologic and follow-up study of 32 cases［J］. Hum Pathol，1984，15（9）：839-852.

5 Demetris AJ，Minervini M，Raikow RB，et al. Hepatic epithelioid hemangioendothelioma：biological questions based on pattern of recurrence in an allograft and tumor immunophenotype［J］. Am J Surg Pathol，1997，21（3）：263-270.

6 Walsh MM，Hytiroglou P，Thung SN，et al. Epithelioid hemangioendothelioma of the liver mimicking Budd-Chiari syndrome［J］. Arch Pathol Lab Med，1998，122（9）：846-848.

7 Mat?j R，Chlumská A，Mandys V. Epithelioid hemangioendothelioma of the liver（case report）［J］. Cesk Patol，2001，37（3）：108-113.

8 Emamaullee JA，Edgar R，Toso C，et al. Vascular endothelial growth factor expression in hepatic epithelioid hemangioendothelioma：Implications for treatment and surgical management［J］. Liver Transpl，2010，16（2）：191-197.

9 Calabrò L，Di Giacomo AM，Altomonte M，et al. Primary hepatic epithelioid hemangioendothelioma progressively responsive to interferon-alpha：is there room for novel anti-angiogenetic treatments?［J］. J Exp Clin Cancer Res，2007，26（1）：145-150.