寧瑞玲

（廣西醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院化療二科，南寧 530021）

肺癌是目前全球病死率最高的惡性腫瘤之一，其中80%的患者為非小細(xì)胞肺癌（non－small cell lung cancer，NSCLC），約2／3的患者確診時(shí)已失去手術(shù)機(jī)會(huì)，因此化學(xué)治療成為其主要治療手段［1］。當(dāng)前晚期NSCLC患者最好的一線(xiàn)治療有效率約為35%～40%，但約有66%～75%患者在腫瘤緩解一段時(shí)間后會(huì)很快出現(xiàn)復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移，對(duì)部分功能狀態(tài)較好（PS為0～2分）的復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移患者，要想延長(zhǎng)生存期，需要進(jìn)行二線(xiàn)治療。目前培美曲塞已被批準(zhǔn)用于晚期NSCLC的二線(xiàn)治療。本研究將培美曲塞單藥對(duì)比多西他賽單藥二線(xiàn)治療晚期NSCLC取得了較好療效，為NSCLC的標(biāo)準(zhǔn)二線(xiàn)化療提供臨床依據(jù)?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析本院2007年2月至2009年12月經(jīng)病理學(xué)或細(xì)胞學(xué)確診的晚期NSCLC（ⅢB～Ⅳ期）78例，均為腺癌。其中男40例，女38例；年齡37～75歲，平均（52±3）歲；將78例患者隨機(jī)分為培美曲塞組（A組）和多西他賽組（B組）各39例，A組男26例，女13例，平均（50±5）歲，臨床分期ⅢB 19例，Ⅳ期20例，有吸煙史。B組男25例，女14例，平均（52±3）歲，臨床分期 ⅢB 16例，Ⅳ期23例，有吸煙史。兩組臨床資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。納入標(biāo)準(zhǔn)：均為一線(xiàn)含鉑方案化療失敗后或不能耐受的患者，距離末次化療時(shí)間大于或等于1個(gè)月；影像學(xué)檢查至少有1個(gè)可測(cè)量病灶，該病灶以前未接受過(guò)局部治療。功能狀態(tài)評(píng)分（PS）為0～2分，預(yù)期生存期大于或等于3個(gè)月，心、肺、肝和腎功能正常。排除標(biāo)準(zhǔn)：兩周內(nèi)接受過(guò)放療，或仍持續(xù)存在放療相關(guān)毒性者；伴隨有其他惡性腫瘤病史者；未控制的中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移；有嚴(yán)重心肺基礎(chǔ)疾病；不能通過(guò)引流控制的胸腔積液或心包積液；妊娠或哺乳。

1.2 方法

1.2.1 治療方法 A組：培美曲塞500mg／m2，第1天靜脈滴注，每3周為1個(gè)療程；用藥前1周開(kāi)始口服葉酸400μg／d，一直服用整個(gè)治療周期，到最后一次培美曲塞治療結(jié)束后21d可停服；用藥前1周予肌內(nèi)注射維生素B121 000μg 1次，以后每3周期肌內(nèi)注射1次；以后的維生素B12給藥可與培美曲塞用藥在同一天進(jìn)行；用藥前1d、當(dāng)天和第2天口服地塞米松7.5mg。B組：多西他賽75mg／m2靜脈滴注1h，每3周為1個(gè)療程；用藥前1d、當(dāng)天和第2天口服地塞米松15mg。兩組化療前30min均常規(guī)給予5－HT3受體拮抗劑預(yù)防嘔吐反應(yīng)。兩個(gè)周期評(píng)價(jià)療效，如疾病控制＝完全緩解率（CR）＋部分緩解率（PR）＋穩(wěn)定（SD），則繼續(xù)原方案治療；如疾病進(jìn)展（PD）或出現(xiàn)無(wú)法耐受的不良反應(yīng)則化療終止。

1.2.2 療效評(píng)定和毒性分級(jí) 療效評(píng)價(jià)按照RECIST療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)評(píng)定為 CR、PR、SD和PD；以CR＋PR＋SD／CR＋PR＋SD＋PD計(jì)算疾病控制率。無(wú)進(jìn)展生存（PFS）定義為患者開(kāi)始二線(xiàn)治療到疾病進(jìn)展或死亡或疾病尚未進(jìn)展的末次隨訪(fǎng)時(shí)間。毒性分級(jí)為WHO抗腫瘤藥物毒性反應(yīng)分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)［2］。

1.2.3 隨訪(fǎng) 有完全隨訪(fǎng)資料，隨訪(fǎng)截止日期為2010年12月31日。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS16.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，計(jì)數(shù)資料采用率表示，組間采用χ2檢驗(yàn)分析，檢驗(yàn)水準(zhǔn)α＝0.05，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 近期療效 78例患者化療2周期以上，均可評(píng)價(jià)療效。A組和B組疾病控制率（DCR）分別為76.9%和69.23%，兩組近期療效CR、PR、SD、PD及DCR的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見(jiàn)表1。

表1 兩組近期療效比較［n（%），n＝39］

2.2 毒副作用 兩組血液學(xué)毒性主要表現(xiàn)為中性粒細(xì)胞的減少，血液學(xué)毒性總發(fā)生率及Ⅲ～Ⅳ級(jí)發(fā)生率A組分別為19.35%、12.90%，B組分別為45.16%、22.58%，A 組藥物相關(guān)性血液學(xué)毒性低于B組（P＜0.01）；A組脫發(fā)發(fā)生率也明顯較B組低（P＜0.01），見(jiàn)表2。非血液學(xué)毒性主要表現(xiàn)為胃腸道反應(yīng)和疲乏，無(wú)明顯腎毒性和心臟毒性，兩組比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。藥物毒副作用經(jīng)過(guò)1～2周休息及對(duì)癥處理后均能改善，兩組患者化療相關(guān)毒副作用均可耐受。

表2 Ⅲ～Ⅳ級(jí)毒副作用（%，n＝39）

2.3 生存情況 全部患者無(wú)失訪(fǎng)。治療組中位無(wú)進(jìn)展時(shí)間3.1月，中位生存時(shí)間9.1月。對(duì)照組中位無(wú)進(jìn)展時(shí)間2.9月，中位生存時(shí)間7.9月。

3 討 論

培美曲塞是一種新型抗葉酸代謝的細(xì)胞毒藥物，作用于葉酸依賴(lài)性代謝途徑中的多個(gè)輔酶，從而抑制腫瘤細(xì)胞的增殖。2004年FDA批準(zhǔn)培美曲塞用于局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC的二線(xiàn)治療，2005年4月進(jìn)入我國(guó)臨床［3］。培美曲塞二線(xiàn)治療晚期NSCLC的Ⅱ期臨床研究結(jié)果是在1999年和2002年分別由 Rusthoven等［3］和Clarke等［4］發(fā)表，總有效率分別為23.3%和15.8%。Hanna等［5］研究奠定了培美曲塞在NSCLC二線(xiàn)治療中的地位，但培美曲塞組的無(wú)毒性生存時(shí)間顯著優(yōu)于多西他賽組。2006年 ASCO年會(huì)上Demarinis等［6］再次報(bào)道了JMEN試驗(yàn)隨訪(fǎng)2年后的更新數(shù)據(jù)，進(jìn)一步肯定了培美曲塞對(duì)一線(xiàn)化療失敗的晚期NSCLC與多西他賽的療效相當(dāng)，但毒副作用明顯較多西他賽降低［7］?！禢CCN指南》已明確指出培美曲塞只適用于非鱗癌患者，相關(guān)報(bào)道較多，2007年P(guān)eterson等［8］和2008年Scagliotti等［9］的研究顯示培美曲塞用于非鱗癌治療具備明顯優(yōu)勢(shì)，可能與其作用機(jī)制相關(guān)。2011年ASCO－Paramount的Ⅲ期臨床研究證明了培美曲塞維持治療顯著延長(zhǎng)非鱗癌NSCLC患者的無(wú)進(jìn)展生存［10］，且培美曲塞的耐受性良好，進(jìn)一步證實(shí)了培美曲塞在晚期NSCLC二線(xiàn)治療的價(jià)值和地位。

本臨床研究39例病例均為NSCLC腺癌患者，比較了培美曲塞和多西他賽二線(xiàn)治療的近期療效和毒副作用，結(jié)果顯示，兩組總的疾病控制率（DCR）分別為76.9%和69.23%，組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），與國(guó)內(nèi)外相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道結(jié)果相似。最常見(jiàn)的毒副作用是骨髓抑制和脫發(fā)，患者可耐受。培美曲塞組的中性粒細(xì)胞減少和脫發(fā)程度均較多西他賽組發(fā)生率少，兩組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。因此，通過(guò)本回顧性研究，仍然支持NCCN指南標(biāo)準(zhǔn)。

對(duì)一線(xiàn)治療失敗的NSCLC患者，若其功能狀態(tài)良好，PS評(píng)分在0～2分者，研究顯示應(yīng)給予積極的二線(xiàn)治療。隨著培美曲塞相關(guān)臨床深層次的研究，肺癌的治療將更趨向于規(guī)范化、個(gè)體化，為患者帶來(lái)更多的獲益。

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