王惠臨，寧瑞玲，周韶璋，宋向群，曾愛屏，趙文華

（廣西醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院化療二科，南寧 530021）

肺癌作為發(fā)病率和病死率最高的惡性腫瘤［1］，大部分為非小細(xì)胞肺癌（non－small cell lung cancer，NSCLC），其中有相當(dāng)部分在確診時已失去手術(shù)機(jī)會。系統(tǒng)化療可在一定程度上延長患者生存期，但易產(chǎn)生耐藥性，限制了治療方案的選擇。因此，分子靶向治療，尤其是表皮生長因子受體（EGFR）酪氨酸激酶抑制劑在NSCLC治療中得到了迅速的發(fā)展，其中厄洛替尼對EGFR突變的NSCLC患者有一線治療的優(yōu)勢。有報道，約63.6%的進(jìn)展期 NSCLC患者有癌胚抗原（CEA）升高［2］。本文對CEA在厄洛替尼單藥治療EGFR突變的NSCLC患者的療效中的作用報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2009年2月至2011年8月在本院化療科收治的經(jīng)病理組織學(xué)或細(xì)胞學(xué)檢查證實的EGFR突變的晚期NSCLC 78例，其中男52例，女26例；年齡30～75歲，中位58歲；病理類型：腺癌56例，鱗癌18例，腺鱗癌4例；TNM分期：Ⅲb期12例，Ⅳ期66例。并依CEA的檢測結(jié)果將患者分為CEA陽性組和CEA陰性組。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）經(jīng)病理或細(xì)胞學(xué)證實的無法手術(shù)切除且未經(jīng)化療的Ⅲb～Ⅳ期NSCLC患者；（2）不能耐受或拒絕接受化療者；（3）全部患者KPS評分大于或等于60分，預(yù)計生存期超過3個月；（4）至少有1個可測量的病灶；（5）無心、肝、腎等嚴(yán)重臟器功能障礙；（6）患者自愿接受厄洛替尼治療，并能夠接受隨訪。

1.2 方法

1.2.1 EGFR的檢測 對腫瘤組織行病理切片，用QIAGEN公司的DNeasy Blood＆Tissue Kit（商品序列號：69504）提取DNA，紫外分光光度計測定DNA純度及濃度。采用擴(kuò)增耐突變系統(tǒng)（ARMS.PCR）法擴(kuò)增EGFR基因18、19、20及21外顯子。具體操作方法參照人類EGFR基因29種突變檢測試劑盒（熒光PCR法）說明書進(jìn)行，由廈門艾德生物醫(yī)藥科技有限公司提供，反應(yīng)循環(huán)參數(shù)：95℃5min；95℃25s，64℃20s，72℃20s，循環(huán)15次；93℃25s，60℃35s，72℃20s，循環(huán)31次。

1.2.2 CEA的檢測 治療前采集患者肘部靜脈血3mL，3 000 r／min離心10min，取上層血清，應(yīng)用放射免疫檢測試劑盒（羅氏公司），放免法檢測CEA蛋白（CEA＞8ng／mL為陽性）。

1.2.3 治療與隨訪 厄洛替尼由羅氏公司生產(chǎn)，劑量每次150mg，口服，1次／天，直到腫瘤進(jìn)展或因死亡而終止治療為止，同時終止隨訪。

1.2.4 療效評價 治療前l(fā)周完成各項基線檢查。近期療效的評價按照實體瘤的療效評價（RECIST）標(biāo)準(zhǔn)［3］，分為完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、疾病穩(wěn)定（SD）和疾病進(jìn)展（PD）。以CR＋PR計算有效率；以CR＋PR＋SD計算疾病控制率。

1.2.5 不良反應(yīng)評價 按照美國國家癌癥研究所（NCI）常見毒性分級標(biāo)準(zhǔn)（第3版）評價不良反應(yīng)［4］。

1.3 統(tǒng)計學(xué)處理 采用SPSS13.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)處理，計數(shù)資料采用率表示，兩樣本率的比較采用χ2檢驗，兩組患者的無進(jìn)展生存時間的比較采用Log－rank檢驗，檢驗水準(zhǔn)α＝0.05，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 EGFR基因突變和CEA的檢測情況 其中外顯子18突變8例，占10.26%；外顯子19突變29例，占37.18%；外顯子20突變10例，占12.82%；外顯子21突變31例，占39.74%。78例患者中，有48例（61.54%）患者CEA陽性，其中男33例，女15例；30例（38.46%）患者CEA陰性，其中男19例，女11例。兩組患者性別構(gòu)成差異無統(tǒng)計學(xué)意義（χ2＝0.243 7，P＝0.620 8）。

2.2 近期療效 所有患者均可以得到評價療效，見表1。CEA 陽性組的患者：CR 6例（12.5%），PR 35例（72.92%），SD 5例（10.41%），PD 2例（4.17%），有效率85.42%，疾病控制率95.83%；CEA陰性組的患者：CR 3例（10%），PR 16例（53.33%），SD 5 例 （16.67%），PD 6 例 （20%），有 效 率63.33%，疾病控制率80.00%。兩組患者的有效率（χ2＝4.495，P＝0.033）和疾病控制率（χ2＝5.028 2，P＝0.024 8）比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

表1 兩組患者近期療效的比較

2.3 生存分析 所有患者均可得到隨訪。CEA陽性組的患者：CEA陽性組有1例于第19個月死亡，1例于第13個月死亡，1例于第16個月失訪；CEA陰性組有2例分別于第7、13個月死亡，1例于第9個月失訪。CEA陽性組的平均無進(jìn)展生存時間為（14.97±0.65）個月，中位無進(jìn)展生存時間為15個月［95%CI：（12.80，17.19）］；CEA 陰性組的平均無進(jìn)展生存時間則為（12.01±0.67）個月，中位無進(jìn)展生存時間為12個月［95%CI：（10.61，13.39）］。兩組的生存曲線比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2＝9.826，P＝0.002），結(jié)合中位無進(jìn)展生存時間和生存曲線（圖1），在厄洛替尼單藥治療EGFR突變的晚期NSCLC患者中，血清CEA呈陽性的患者的無進(jìn)展生存時間比CEA陰性患者的長。

圖1 兩組患者無進(jìn)展生存時間的比較

2.4 不良反應(yīng) 78例患者中，有66例出現(xiàn)1～2度痤瘡樣皮疹，無需特殊處理便可自行消退。其他的尚有3例出現(xiàn)腹瀉，無一例出現(xiàn)間質(zhì)性肺炎。

3 討 論

EGFR信號通路在NSCLC的發(fā)生和發(fā)展中起重要作用，激活后可促使腫瘤細(xì)胞增生、分化、轉(zhuǎn)移、血管生成及凋亡抑制。大約80%的NSCLC存在EGFR的表達(dá)、過度表達(dá)和突變，因此，EGFR是治療NSCLC的理想靶點［5］。EGFR酪氨酸激酶抑制劑是一類作用于細(xì)胞內(nèi)EGFR酪氨酸激酶區(qū)的小分子藥物，能抑制酪氨酸激酶磷酸化和下游信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，從而發(fā)揮抗腫瘤效應(yīng)［6］。因此，EGFR突變陽性是EGFR酪氨酸激酶抑制劑一線治療NSCLC的重要指標(biāo)，其中厄洛替尼作為一線藥物用于EGFR突變的NSCLC患者，其有效率和疾病控制率分別可達(dá)73.7%和89.9%［7］。

CEA在NSCLC患者中的水平顯著高于肺部良性疾病者和健康者［8］，在相當(dāng)部分的肺癌患者中水平升高，且與肺癌的廣泛程度相關(guān)，是評估其預(yù)后的獨立因素［9］。本研究結(jié)果表明，經(jīng)過厄洛替尼單藥治療后，兩組的有效率分別可達(dá)63.33%和85.42%，疾病控制率則為80%和95.83%，兩者差異均有統(tǒng)計學(xué)意義，說明在EGFR突變陽性的晚期NSCLC患者中，血清CEA升高的患者對厄洛替尼的治療效果較好。而在遠(yuǎn)期療效方面，血清CEA呈陽性的患者無進(jìn)展生存時間也比CEA陰性患者的長。李醒亞等［10］也認(rèn)為，吉非替尼或厄洛替尼治療CEA水平高的患者的療效更好。因此，如何有效地動態(tài)監(jiān)測血清CEA水平來反映療效及判斷預(yù)后，將是今后研究的重點。

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