王超，張敏鳴

浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院放射科,杭州 310009

全世界吸煙人數(shù)約13億，到2020年預(yù)計(jì)將達(dá)到20億之多[1]。在吸煙過程中，主要產(chǎn)生三種對(duì)人體有危害的物質(zhì)：焦油、尼古丁、一氧化碳，其中尼古丁是引起成癮的主要原因。尼古丁依賴是一種慢性高復(fù)發(fā)性的神經(jīng)精神疾病，有心理、社會(huì)、生理及環(huán)境等多種因素的參與，其中尼古丁的成癮性和戒斷綜合征是造成戒煙困難的重要原因。據(jù)預(yù)測(cè)，數(shù)百萬正在吸煙的成年人將會(huì)死于吸煙。雖然大多數(shù)吸煙者都表現(xiàn)出強(qiáng)烈的戒煙欲望，僅憑個(gè)人毅力戒煙的成功率只有3%～5%[2],在6個(gè)月以上的戒煙治療后戒煙的成功率也只有14%～49%[3]。近年來，功能MRI(functional magnetic resonance imaging，fMRI)技術(shù)的發(fā)展，腦功能成像在闡明調(diào)節(jié)吸煙急性效應(yīng)和尼古丁依賴的慢性效應(yīng)的腦環(huán)路和腦區(qū)激活情況方面進(jìn)行了大量的研究，從而為人類認(rèn)識(shí)尼古丁依賴的大腦功能改變提供了一定的客觀證據(jù)。深入認(rèn)識(shí)與尼古丁依賴相關(guān)的腦功能狀態(tài)可能有助于從藥理學(xué)和行為學(xué)上改進(jìn)戒煙的治療。筆者主要對(duì)近年來關(guān)于尼古丁依賴者的腦功能磁共振成像研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 尼古丁神經(jīng)藥理作用的腦功能成像

尼古丁是通過作用腦的煙堿型乙酰膽堿受體(nAchR)發(fā)揮生理及行為作用的。煙堿在中樞神經(jīng)系統(tǒng)的興奮作用較顯著，表現(xiàn)為對(duì)皮層神經(jīng)元的直接刺激所引起的警覺反應(yīng)，但興奮作用很快會(huì)被抑制作用所代替。

Stein等[4]率先使用fMRI成像技術(shù)測(cè)查了靜脈注射尼古丁對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的急性作用。分時(shí)靜脈注射三組不同劑量尼古丁和生理鹽水(對(duì)照組)，觀察每次給予后在1 min內(nèi)劑量上升、積聚時(shí)腦的激活模式。結(jié)果顯示，尼古丁表現(xiàn)陽性增強(qiáng)效應(yīng)，行為參數(shù)的提高，包括沖動(dòng)、強(qiáng)烈舒適感等與劑量相關(guān)，他們發(fā)現(xiàn)尼古丁引起幾個(gè)腦區(qū)分布系統(tǒng)依賴于劑量遞增的神經(jīng)活動(dòng)增強(qiáng)，包括伏隔核、杏仁體、扣帶回以及額葉，而這些激活的腦區(qū)又和尼古丁對(duì)人類的行為喚醒和行為強(qiáng)化性質(zhì)相一致。Kumari等[5]發(fā)現(xiàn)尼古丁引起反應(yīng)范圍的增大比信號(hào)強(qiáng)度的增加更明顯，可能是尼古丁引起血液動(dòng)力學(xué)的變化所引起，這與皮層接受較大的流入信號(hào)是一致的；也可能是尼古丁增加了任務(wù)激活區(qū)域鄰近神經(jīng)元的激活所引起。而Jacobsen等[6]的研究表明注射尼古丁后腦區(qū)激活信號(hào)的改變是由尼古丁直接的神經(jīng)元效應(yīng)引起而不是尼古丁的腦血管效應(yīng)引起。

2 尼古丁依賴對(duì)多巴胺獎(jiǎng)賞環(huán)路影響的腦功能成像

動(dòng)物研究表明，參與尼古丁依賴形成和維持最多的是中腦多巴胺獎(jiǎng)賞系統(tǒng)。其中多巴胺的釋放以及濃度的改變具有非常重要的意義。尼古丁通過直接誘導(dǎo)多巴胺的釋放或間接刺激nAchR以及谷氨酸受體、抑制GABA能神經(jīng)元，最終導(dǎo)致腹側(cè)被蓋區(qū)的多巴胺輸入端向伏隔核釋放多巴胺的持續(xù)增強(qiáng)[7]。

Due等[8]發(fā)現(xiàn)吸煙者觀看吸煙圖片時(shí)比觀看非吸煙圖片時(shí)邊緣中腦多巴胺獎(jiǎng)賞環(huán)路(右后杏仁核、海馬后部、中腦被蓋區(qū)腹側(cè)和丘腦中央等腦區(qū))的激活增加。由于吸煙者和非吸煙者對(duì)吸煙作為獎(jiǎng)賞有不同的反應(yīng)，所以很多研究者以非吸煙線索作為獎(jiǎng)賞測(cè)量吸煙與非吸煙者腦功能區(qū)激活的不同。Rose等[9]用果汁作為獎(jiǎng)賞對(duì)經(jīng)皮注射尼古丁的吸煙者或注射安慰劑的吸煙者和非吸煙者先后進(jìn)行fMRI檢查，主要研究邊緣中腦多巴胺獎(jiǎng)賞環(huán)路和黑質(zhì)紋狀體通路，發(fā)現(xiàn)吸煙者的紋狀體激活減少，該腦區(qū)的激活情況與是否尼古丁給藥無關(guān)，與尼古丁依賴程度亦無關(guān)，但與吸煙年數(shù)相關(guān)。這些表明急性尼古丁給藥并不足以改變獎(jiǎng)賞進(jìn)程，而長(zhǎng)期吸煙造成獎(jiǎng)賞相關(guān)激活減少的腦區(qū)在紋狀體，而并非在中腦。

目前普遍認(rèn)為長(zhǎng)期吸煙會(huì)引起了獎(jiǎng)賞系統(tǒng)的改變，有研究進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)尼古丁作用于邊緣中腦多巴胺獎(jiǎng)賞環(huán)路引起多巴胺的釋放，多巴胺的不斷釋放可能引起吸煙者對(duì)自然獎(jiǎng)賞產(chǎn)生鈍化。Rubinstein等[10]的研究證明了這一點(diǎn)，他們發(fā)現(xiàn)吸煙者觀看美味食物圖片時(shí)一些腦區(qū)激活比非吸煙者要低。這些腦區(qū)包括腦島、殼核、前額下葉和中央島蓋，其中腦島和中央島蓋與期望食物獎(jiǎng)賞和藥物渴求相關(guān)，而殼核、前額下葉都是多巴胺獎(jiǎng)賞系統(tǒng)的重要組成部分。

3 尼古丁依賴對(duì)認(rèn)知影響的腦功能成像

越來越多的研究將功能影像學(xué)檢查與認(rèn)知任務(wù)結(jié)合起來對(duì)腦功能活動(dòng)進(jìn)行定位。神經(jīng)心理研究結(jié)果表明，急性尼古丁攝入可提高受試者的注意力，縮短反應(yīng)時(shí)間，從而提高工作效率[11]。

2001年，Ernst等[12]首先對(duì)吸煙成癮者的工作記憶做了研究，研究發(fā)現(xiàn)處于戒斷狀態(tài)的吸煙者在執(zhí)行2-back任務(wù)時(shí)，其額頂葉皮層的激活明顯減低，但是通過咀嚼含有尼古丁的口香糖后，其反應(yīng)時(shí)間相對(duì)于對(duì)照組(不含尼古丁)明顯縮短。2002年P(guān)ochon等[13]用錢作為獎(jiǎng)賞讓正常人執(zhí)行n-back任務(wù)的fMRI研究顯示與認(rèn)知和獎(jiǎng)賞相關(guān)腦區(qū)的激活,提示認(rèn)知區(qū)皮質(zhì)激活和減少與邊緣葉和邊緣旁葉等獎(jiǎng)賞系統(tǒng)的激活在認(rèn)知處理期間是一個(gè)動(dòng)態(tài)的平衡，獎(jiǎng)賞回路的啟動(dòng)使人感到舒服和愉悅，有助于工作記憶的提高。另外，2003年Kumari等[14]人的研究在對(duì)非吸煙者分別皮下注射尼古丁和安慰劑后也發(fā)現(xiàn)，在執(zhí)行不同強(qiáng)度的n-back任務(wù)時(shí)，注射尼古丁者的正確率增高并且反應(yīng)時(shí)間縮短，任務(wù)的強(qiáng)度越大其反應(yīng)也越快。還有一些研究發(fā)現(xiàn)吸煙對(duì)工作記憶的影響效果受吸煙者先前的吸煙狀態(tài)和任務(wù)的強(qiáng)度等因素的影響。2006年，Xu等[15]人通過對(duì)6位吸煙者進(jìn)行自身對(duì)照研究，分別在整夜禁煙(>13 h)和可隨意吸煙的狀態(tài)下，給每個(gè)人吸一支煙，并在吸這支煙的前后分別進(jìn)行一次N-Back工作記憶任務(wù)的fMRI掃描，發(fā)現(xiàn)N-back任務(wù)相關(guān)的左側(cè)前額葉背外側(cè)回(L-DLPFC)的激活狀態(tài)與吸煙影響、任務(wù)強(qiáng)度及任務(wù)的間隔時(shí)間相關(guān)。其發(fā)現(xiàn)戒斷狀態(tài)時(shí)，吸煙者在低任務(wù)強(qiáng)度時(shí)，吸一支煙后L-DLPFC明顯較吸煙前激活降低，在高任務(wù)強(qiáng)度時(shí)，吸一支煙后L-DLPFC明顯較吸煙前激活增加；隨意吸煙狀態(tài)時(shí)，吸煙者在低任務(wù)強(qiáng)度時(shí)，吸一支煙后L-DLPFC明顯較吸煙前激活增高，在高任務(wù)強(qiáng)度時(shí)，吸煙后L-DLPFC明顯較吸煙前激活降低。該實(shí)驗(yàn)表明急性吸煙對(duì)于工作記憶的影響取決于先前的吸煙狀態(tài)和任務(wù)負(fù)荷并且表明在戒離狀態(tài)下吸一支煙有利于增強(qiáng)工作記憶效率，但是在無渴求狀態(tài)下吸煙對(duì)工作記憶的影響與人體本身及任務(wù)強(qiáng)度相關(guān)。但本研究的樣本量偏小，結(jié)果有待于進(jìn)行進(jìn)一步加大樣本量來驗(yàn)證。

另外，尼古丁依賴者開始戒煙時(shí)常表現(xiàn)工作記憶的下降，有學(xué)者進(jìn)一步研究了吸煙者開始戒煙時(shí)調(diào)節(jié)工作記憶的大腦環(huán)路的變化。Xu等[16]使用fMRI技術(shù)對(duì)尼古丁依賴者戒斷期間的工作記憶進(jìn)行研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)尼古丁依賴者在非尼古丁剝奪狀態(tài)下左前額葉背外側(cè)(L-DLPFC)的激活在低強(qiáng)度工作記憶任務(wù)時(shí)較低，在高強(qiáng)度任務(wù)時(shí)的激活增強(qiáng)。而尼古丁依賴者在戒斷狀態(tài)下，在低強(qiáng)度任務(wù)時(shí)L-DLPFC較強(qiáng)，而在高強(qiáng)度任務(wù)時(shí)則未能更大程度激活該區(qū)，表明在戒斷狀態(tài)下左前額葉背外側(cè)的激活不足影響了工作記憶。Lawrence等[17]的研究發(fā)現(xiàn)尼古丁依賴者出現(xiàn)輕度戒斷癥狀后，除了輕微的行為受損外，還發(fā)現(xiàn)在執(zhí)行持續(xù)注意任務(wù)(即快速視覺信息處理任務(wù))時(shí)頂葉以及尾狀核的激活較非吸煙者低。而這些腦區(qū)與視覺注意、覺醒等相關(guān)，表明吸煙戒斷可能引起持續(xù)注意力的降低。

Kozink等[18]進(jìn)一步研究了持續(xù)注意期間腦區(qū)的瞬時(shí)激活，執(zhí)行兩種不同難度的持續(xù)注意任務(wù)，研究發(fā)現(xiàn)吸煙者在吸煙戒斷狀態(tài)下(戒斷24 h)任務(wù)準(zhǔn)確率明顯減低。吸煙者在吸煙戒斷狀態(tài)下與同往常一樣吸煙狀態(tài)下相比，右前額下回、額中回的持續(xù)激活減低，而包括楔前葉和右額上葉的分散皮質(zhì)區(qū)的瞬時(shí)激活增加。另外發(fā)現(xiàn)隨任務(wù)難度的加大，右額下回在內(nèi)的大部分右半球腦區(qū)的瞬時(shí)激活也增加。

但是Sweet等[19]尼古丁依賴者在禁煙24 h后，分別給予尼古丁藥片和安慰劑藥片后執(zhí)行高難度任務(wù)(2-back任務(wù))和低難度任務(wù)(0-back任務(wù))的準(zhǔn)確率和反應(yīng)時(shí)間均無差異。雖然兩組間在工作記憶的行為表現(xiàn)上無明顯差異，但它們的腦區(qū)激活情況明顯不同，表明尼古丁戒斷對(duì)需要工作記憶任務(wù)的大腦反應(yīng)有很大的影響。

4 尼古丁依賴者在香煙渴求誘發(fā)刺激作用下的腦功能成像

對(duì)于吸煙成癮者而言，往往在他們抽完一支煙幾分鐘后就會(huì)產(chǎn)生再次吸煙的沖動(dòng)，暴露于吸煙線索下經(jīng)常可以產(chǎn)生一系列軀體和心理反應(yīng)，包括沖動(dòng)性和渴求。有效抵制渴求是吸煙戒斷的關(guān)鍵，越來越多的研究者試圖揭示渴求的神經(jīng)生物學(xué)機(jī)制。

McClernon等[20]對(duì)18名吸煙者先后在滿足和戒斷(禁煙24 h)兩種狀態(tài)下，給予觀看吸煙圖片和一般圖片，結(jié)果顯示戒斷狀態(tài)下的吸煙者在觀看吸煙圖片與一般圖片比較，頂葉(BA7/31)、前額葉(BA8/9)、枕葉(BA19)、中央皮質(zhì)區(qū)(BA4)、殼核和丘腦等腦區(qū)的激活增強(qiáng)。而滿足狀態(tài)下的吸煙者觀看吸煙圖片和一般圖片腦區(qū)激活無差異。戒斷狀態(tài)下吸煙者觀看吸煙圖片比滿足狀態(tài)下的腦區(qū)激活增強(qiáng)。還發(fā)現(xiàn)吸煙渴求程度與吸煙線索下右背中線前額葉(dmPFC)的激活呈正相關(guān)。而另一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，吸煙者在吸煙視覺刺激下的渴求程度與參與刺激獎(jiǎng)勵(lì)的中腦邊緣多巴胺系統(tǒng)和參與情景記憶的腦區(qū)有著明顯聯(lián)系[21]。Lee等[22]運(yùn)用模擬現(xiàn)實(shí)(visual reality)技術(shù),更加真實(shí)地再現(xiàn)了既往吸煙場(chǎng)景。他們觀察到吸煙者在模擬2D吸煙背景下，前額皮質(zhì)、前扣帶回以及左輔助運(yùn)動(dòng)區(qū)等腦區(qū)信號(hào)增強(qiáng)。而吸煙者在模擬3D吸煙背景下，包括額上回的前額皮質(zhì)、顳上回、枕下回和小腦等腦區(qū)信號(hào)也得到增強(qiáng)，這說明吸煙者在模擬3D吸煙背景下有更強(qiáng)的注意力、視覺平衡感和協(xié)調(diào)運(yùn)動(dòng)力，因?yàn)檫@些恰與上述腦區(qū)的功能相關(guān)。此外，Vollst?dt-Klein等[23]在煙草廣告是否能引起線索反應(yīng)研究中，發(fā)現(xiàn)相比高度尼古丁依賴的吸煙者，中度尼古丁依賴的吸煙者在煙草線索誘導(dǎo)下，杏仁核、海馬、殼核和丘腦等腦區(qū)的激活更強(qiáng)。研究表明中度尼古丁依賴的吸煙者對(duì)于外部的吸煙相關(guān)線索尤為敏感，而高度尼古丁依賴的吸煙者的煙草渴求可能受內(nèi)部線索(如撤藥癥狀)激發(fā)的影響更大。

另外，Brody等[24]研究觀察了吸煙線索暴露下吸煙者抵制渴求的腦區(qū)激活變化。研究發(fā)現(xiàn)，在抵制吸煙渴求時(shí)，吸煙者左背側(cè)前扣帶回、后扣帶回以及楔前葉激活增強(qiáng)，而雙側(cè)楔葉、左枕外側(cè)回以及右中央后回激活降低。這表明吸煙線索暴露下的渴求抵制涉及邊緣系統(tǒng)神經(jīng)活動(dòng)的增強(qiáng)，以及初級(jí)感覺以及運(yùn)動(dòng)皮質(zhì)區(qū)神經(jīng)活動(dòng)的抑制。Hartwell等[25]進(jìn)一步研究了抵制渴求的神經(jīng)生物學(xué)機(jī)制，發(fā)現(xiàn)在抵制吸煙渴求時(shí)，左側(cè)前扣帶回(LACC)和參與高級(jí)執(zhí)行功能的前額葉皮質(zhì)激活。還發(fā)現(xiàn)抵制吸煙渴求時(shí)與吸煙渴求時(shí)的腦區(qū)激活并無顯著差異，這表明吸煙渴求與一定程度的抵制渴求相關(guān)，而試圖抵制渴求也總伴隨著一定程度的渴求。

隨著對(duì)尼古丁依賴認(rèn)識(shí)的深入，借助磁共振功能腦影像學(xué)技術(shù)，揭示了尼古丁依賴的神經(jīng)遞質(zhì)以及神經(jīng)環(huán)路的變化。筆者總結(jié)了尼古丁神經(jīng)藥理作用的功能成像，證實(shí)了尼古丁依賴與多巴胺獎(jiǎng)賞環(huán)路、認(rèn)知、渴求腦環(huán)路之間的相關(guān)性。目前的研究結(jié)果不盡相同，吸煙對(duì)大腦功能的影響并沒有完全清楚，所以我們需要更進(jìn)一步的了解吸煙對(duì)腦功能的影響。目前對(duì)各腦區(qū)的結(jié)構(gòu)和功能以及各腦區(qū)間有效聯(lián)結(jié)與吸煙成癮相關(guān)基因關(guān)系的分析研究鮮有報(bào)道，因而建立內(nèi)在基因和外在表現(xiàn)之間的聯(lián)系，尋找能夠客觀反映吸煙者尼古丁依賴的神經(jīng)影像學(xué)標(biāo)記，從而為戒煙治療提供切實(shí)的生物靶點(diǎn)，將是成為我們未來的研究方向。

[References]

[1]World Health Organization.WHO global status report on alcohol 2004.Geneva: WHO, 2004: 4-5.

[2]Hughes JR, Keely J, Naud S.Shape of the relapse curve and long-term abstinence among untreated smokers.Addiction, 2004, 99(1): 29-38.

[3]Brody A.Functional brain imaging of tobacco use and dependence.J Psychiatric Research, 2006, 40(5): 404-418.

[4]Stein EA, Pankiewicz J, Harsch HH, et al.Nicotine-induced limbic cortical activation in the human brain: a functional MRI study.Am J Psychiatry, 1998, 155(8): 1009-1015.

[5]Kumari V, Gray JA, ffytche DH, et al.Cognitive effects of nicotine in humans: an fMRI study.NeuroImage, 2003, 19(3): 1002-1013.

[6]Jacobsen LK, Gore JC, Skudlarski P, et al.Impact of intravenous nicotine on BOLD signal response to photic stimulation.Magnetic Resonance Imaging, 2002, 20(2): 141-145.

[7]Picciotto MR, Corrigall WA.Neuronal systems underlying behaviors related to nicotine eddiction: neural circuits and molecular genetics.J Neuroscience, 2002, 22(9): 3338-3341.

[8]Due DL, Huettel SA, Hall WG, et al.Activation in mesolimbic and visuospatial neural circuits elicited by smoking cues: evidence from functional magnetic resonance imaging.Am J Psychiatry, 2002,159(6): 954-960.

[9]Rose EJ, Ross TJ, Salmeron BJ, et al.Chronic exposure to nicotine is associated with reduced reward-related activity in the striatum but not the midbrain.Biol Psychiatry, 71(3): 206-213.

[10]Rubinstein ML, Luks TL, Moscicki AB, et al.Smoking-cue induced brain activation in adolescent light smokers.J Adolesc Health, 2011,48(1): 7-12.

[11]Newhouse PA, Potter A, Singh A.Effects of nicotinic stimulation on cognitive performance.Current Opinion in Pharmacology, 2004, 4(1):36-46.

[12]Ernst M, Matochik JA, Heishman AJ, et al.Effect of nicotine on brain activation during performance of a working memory task.Proc Natl Acad Sci U S A, 2001, 98(8): 4728-4733.

[13]Pochon JB, Levy R, Fossati P, et al.The neural system that bridges reward and cognition in humans: an fMRI study.Proc Natl Acad Sci U S A, 2002, 99(8): 5669-5674.

[14]Kumari V, Gray JA, Mitterschiffthaler MT, et al.Cognitive effects of nicotine in humans: an fMRI study.Neuroimage, 2003, 19(3):1002-1013.

[15]Xu J, Mendrek A, Cohen MS, et al.Effects of acute smoking on brain activity vary with abstinence in smokers performing the N-back task: a preliminary study.Psychiatry Res, 2006, 148(2-3): 103-109.

[16]Xu J, Mendrek A, Cohen MS, et al.Brain activity in cigarette smokers performing a working memory task: effect of smoking abstinence.Biol Psychiatry, 2005, 58(2): 143-150.

[17]Lawrence NS, Ross TJ, Stein EA.Cognitive mechanisms of nicotine on visual attention.Neuron, 2002, 36(3): 539-548.

[18]Kozink RV, Lutz AM, Rose JE, et al.Smoking withdrawal shifts the spatiotemporal dynamics of neurocognition.Addict Biol, 2010, 15(4):480-490.

[19]Sweet LH, Mulligan RC, Finnerty CE, et al.Effects of nicotine withdrawal on verbal working memory and associated brain response.Psychiatry Res, 2010, 183(1): 69-74.

[20]McClernon FJ, Kozink RV, Lutz AM, et al.24-h smoking abstinence potentiates fMRI-BOLD activation to smoking cues in cerebral cortex and dorsal striatum.Psychopharmacology, 2009, 204(1): 25-35.

[21]Michael NS, Mira B, SSabine K, et al.Severity of nicotine dependence modulates cue-induced brain activity in regions involved in motor preparation and imagery.Psychopharmacology, 2006, 184(3-4):577-588.

[22]Lee JH, Lim Y, Wiederhold BK, et al.A functional magnetic resonance imaging (FMRI) study of cue-induced smoking craving in virtual environments.Appl Psychophysiol Biofeedback, 2005, 30(3):195-204.

[23]Vollst?dt-Klein S, Kobiella A, Bühler M, et al.Severity of dependence modulates smokers’ neuronal cue reactivity and cigarette craving elicited by tobacco advertisement.Addict Biol, 2011, 16(1): 166-75.

[24]Brody AL, Mandelkern MA, Olmstead RE, et al.Neural substrates of resisting craving during cigarette cue exposure.Biol Psychiatry, 2007,62(6): 642-651.

[25]Hartwell KJ, Johnson KA, Li X, et al.Neural correlates of craving and resisting craving for tobacco in nicotine dependent smokers.Addiction Biology, 2011, 16(4): 654-666.