趙 松，陳學(xué)春，龍清云，張曉龍

肝細(xì)胞癌（HCC）是世界上最常見(jiàn)的腫瘤之一，在我國(guó)發(fā)病率較高。針對(duì)HCC有多種治療手段，腫瘤局部切除則是常用治療方案之一，但對(duì)于中晚期或巨塊型患者，已經(jīng)錯(cuò)過(guò)了手術(shù)最佳時(shí)機(jī)，因此整體分析，此方案應(yīng)用率較低[1]。經(jīng)肝動(dòng)脈化療栓塞（TACE）主要適用于不可切除的中晚期肝癌、術(shù)后復(fù)發(fā)或者肝內(nèi)多發(fā)病灶及部分不愿接受手術(shù)切除的患者。消融射頻（RFA）治療對(duì)于小型HCC治療效果顯著，易被患者接受，臨床應(yīng)用廣泛[2-3]。有報(bào)道TACE聯(lián)合RFA治療可以使大約76%患者AFP值降至正常水平，直徑小于3 cm腫塊完全壞死率高達(dá)95.2%[4]。但有報(bào)道認(rèn)為聯(lián)合治療會(huì)損傷肝功能，加重肝衰竭癥狀，僅單一治療方案同樣可以達(dá)到良好治療效果[5]。本文從循證醫(yī)學(xué)角度探討TACE和RFA聯(lián)合與單獨(dú)治療HCC的差異。

1 材料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索

本文在PubMed、中國(guó)知網(wǎng)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)、維普中文科技期刊數(shù)據(jù)庫(kù)、讀秀中文學(xué)術(shù)搜索等全文數(shù)據(jù)庫(kù)中輸入“肝細(xì)胞癌、射頻消融、肝動(dòng)脈化療栓塞、Hepato-Cellular Carcinoma、TACE、RFA” 等關(guān)鍵詞。搜索時(shí)間范圍為1980年到2012年，關(guān)于TACE聯(lián)合RFA治療HCC的文獻(xiàn)。對(duì)部分文章中參考文獻(xiàn)進(jìn)行檢索增加搜索文獻(xiàn)的范圍。

1.1.1 文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn) ①病理學(xué)診斷或影像學(xué)（超聲、TC、MRI）明確顯示肝組織腫塊同時(shí)患者甲胎蛋白（AFP）大于400 ng/ml；② 臨床研究涉及TACE及RFA兩者聯(lián)合治療方案與RFA或TACE單獨(dú)治療效果對(duì)比；③文獻(xiàn)臨床研究設(shè)計(jì)必須符合隨機(jī)對(duì)照研究（RCT）。

1.1.2 文獻(xiàn)排除標(biāo)準(zhǔn) ① 臨床治療中包含除了TACE及RFA；②僅闡述聯(lián)合治療效果未與單獨(dú)治療比較的文獻(xiàn)；③ 隨訪時(shí)間較短、生存率或復(fù)發(fā)率均未提及；④Jadad評(píng)分 ＜2分。

1.2 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)

由2名獨(dú)立研究人員進(jìn)行文獻(xiàn)數(shù)據(jù)提取及質(zhì)量評(píng)分，雙方如遇有異議，經(jīng)協(xié)商解決。依照J(rèn)adad質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)[6]評(píng)分。評(píng)分方法如下：① 是否隨機(jī)分配，2分為詳細(xì)介紹隨機(jī)分配，1分為未具體描述分配方法，0分未提及隨機(jī)分配；②是否盲法檢測(cè)，2分是雙盲法，1分僅提及盲法但未詳細(xì)描述，0分為非盲法；③ 失訪詳細(xì)解釋原因，分值為0～1分。3～5分為高質(zhì)量研究文獻(xiàn)，0～2分定為低質(zhì)量文章。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用RevMan4.2軟件進(jìn)行薈萃分析。首先對(duì)錄入文獻(xiàn)進(jìn)行異質(zhì)性分析，若P＞0.05提示臨床研究同質(zhì)性較好，可以采用固定效應(yīng)模式；當(dāng)P＜0.05及I2＞50%證明同質(zhì)性較差，采用隨機(jī)效應(yīng)模式。最終統(tǒng)計(jì)指標(biāo)繪制1、2、3年生存率及腫瘤的局部復(fù)發(fā)率森林圖，對(duì)圖中優(yōu)勢(shì)比（0R值）及其95%CI值進(jìn)行統(tǒng)計(jì)描述及探討。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果

從108篇相關(guān)文獻(xiàn)中篩選出21篇符合分析要求的文獻(xiàn)，共包括2339例患者[7-27]。

2.2 文獻(xiàn)基本特點(diǎn)

文獻(xiàn)均為臨床隨機(jī)對(duì)照研究，按Jadad評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)高質(zhì)量（4分）3篇，3分11篇，較低質(zhì)量文獻(xiàn)2分7篇。所有文獻(xiàn)臨床研究未采用雙盲法。

2.3 生存率分析結(jié)果

2.3.1 聯(lián)合組與單獨(dú)治療組生存率分析 與單獨(dú)組患者相比，聯(lián)合組1、2、3年生存率明顯提高，組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P 均 ＜ 0.00001）。1、2、3 年生存率 OR 值分別為 2.72、2.85、4.12，95%CI值分別為2.17～3.40、1.96～4.14、2.65～6.41。

2.3.2 聯(lián)合組分別與TACE或RFA組的敏感性分析 共有17篇文獻(xiàn)報(bào)道了關(guān)于聯(lián)合組與TACE組的比較結(jié)果。但僅有5篇文獻(xiàn)描述了聯(lián)合組與TACE組3年生存率比較。分析結(jié)果為：① 1、2、3年聯(lián)合組與TACE組患者比較生存率明顯升高（P值均 ＜0.01）； ② 3年比較OR值分別為 2.87、3.36、6.39。 95%CI分 別 為 2.26～3.65、2.19～5.18、3.74～10.93。

有12篇文獻(xiàn)涉及聯(lián)合組與RFA組生存率比較，4篇有隨訪2年生存率比較。分析結(jié)果為：①聯(lián)合組患者1年生存率比RFA組明顯升高（P＜0.01），兩組患者2年生存率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.05）。 ② 第 1、2 年 OR 值分別為 2.43、1.97，95%CI分別為 1.61～3.68、1.0～3.89。

2.3.3 聯(lián)合組與TACE及RFA組復(fù)發(fā)率比較 有11篇文獻(xiàn)描述了腫瘤局部復(fù)發(fā)情況，其中有2篇報(bào)道1年內(nèi)復(fù)發(fā)，其余文章均未提及病灶局部復(fù)發(fā)時(shí)間。①聯(lián)合組與TACE組患者術(shù)后復(fù)發(fā)率比較有7篇。薈萃分析顯示，聯(lián)合組患者術(shù)后局部復(fù)發(fā)率比TACE 組低（P=0.01）。OR 值為 0.58，95%CI為0.39～0.88。②聯(lián)合組與RFA組治療后復(fù)發(fā)率有9篇文獻(xiàn)闡述。薈萃分析顯示，兩組術(shù)后局部復(fù)發(fā)率差別有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.01），優(yōu)勢(shì)比為 0.60，95%CI為 0.40～0.90（圖1～5）。

圖1 聯(lián)合組與單獨(dú)組治療HCC患者1、2、3年生存率森林圖

3 討論

HCC已經(jīng)從過(guò)去單一手術(shù)切除模式轉(zhuǎn)變成為多種學(xué)科聯(lián)合治療的模式，包括TACE、PEI、RFA。其中以TACE與RFA應(yīng)用最為廣泛，30多年來(lái)技術(shù)及設(shè)備不斷改進(jìn)成為治療HCC綜合體系中不可或缺的治療方法。HCC的RFA治療是另一個(gè)繼TACE后，迅速發(fā)展的微創(chuàng)治療手段，RFA特別對(duì)于單發(fā)小肝癌，與手術(shù)切除效果相同[28]，甚至要優(yōu)于手術(shù)切除組。

雖然TACE應(yīng)用于HCC治療較為成熟，但仍具有不可忽視的技術(shù)限制[12]：① 部分腫瘤為門靜脈供血，對(duì)于這種類型腫瘤TACE治療效果未達(dá)到理想狀態(tài)。②雖然動(dòng)脈主干阻塞，但是末梢動(dòng)脈吻合支重新開(kāi)放對(duì)腫瘤產(chǎn)生血供，所以僅表現(xiàn)短期療效。RFA同樣具有技術(shù)局限性[29]：① 肝臟多發(fā)腫瘤并不少見(jiàn)，如病灶個(gè)數(shù)超過(guò)3個(gè)，則RFA治療效果明顯下降；②腫瘤體積過(guò)大同樣影響RFA治療效果，不可避免病灶局部遺漏；③腫瘤生長(zhǎng)部位靠近門靜脈、主動(dòng)脈、膽囊、十二指腸等部位，腫塊無(wú)法完全徹底消融，導(dǎo)致局部復(fù)發(fā)。所以對(duì)于HCC綜合治療體系中，TACE聯(lián)合RFA治療將是趨勢(shì)之一。

聯(lián)合治療可以有效相互彌補(bǔ)兩者技術(shù)局限性[31]，TACE將HCC供血?jiǎng)用}阻塞，減少血液循環(huán)導(dǎo)致的“冷卻效應(yīng)”，增強(qiáng)RFA治療效果；DSA血管造影可以發(fā)現(xiàn)超聲或CT平掃下難以顯示的微小病灶，碘油沉積后，使原本難以操作的RFA在超聲、CT引導(dǎo)下得以實(shí)施；RFA可以有效殺滅TACE后殘留的腫瘤細(xì)胞，減低復(fù)發(fā)率，聯(lián)合治療優(yōu)勢(shì)與本文分析結(jié)果相同。

圖2 聯(lián)合組與TACE組治療HCC患者1、2、3生存率森林圖

圖3 聯(lián)合組與RFA組治療HCC患者1、2生存率森林圖

范文哲等[6，31]通過(guò)循證角度分析得出聯(lián)合療法比任何單獨(dú)治療組均可提高患者近期生存率及腫塊完全壞死率，與本文結(jié)論相似。高恒軍等[32]經(jīng)過(guò)聯(lián)合療法干預(yù)，對(duì)114例患者行生存分析得出，直徑小于5 cm單個(gè)病灶治療效果要好于巨塊型或多發(fā)病灶的患者。

本文分析21篇相關(guān)文獻(xiàn)，聯(lián)合組與單獨(dú)治療組比較，可以使患者1、2、3年生存率明顯提高，將單獨(dú)治療組分為TACE及RFA兩個(gè)亞組，分析結(jié)果顯示聯(lián)合組患者1、2、3年生存率同樣比TACE亞組高，并且對(duì)于腫瘤局部復(fù)發(fā)率要低于TACE亞組，3年生存率比較的OR值呈逐年遞增的趨勢(shì)（2.87、3.36、6.39），隨術(shù)后時(shí)間推移，聯(lián)合治療的優(yōu)勢(shì)可以逐漸體現(xiàn)出來(lái)。聯(lián)合組與RFA治療組比較時(shí)1年生存率及腫瘤局部復(fù)發(fā)率均占有優(yōu)勢(shì)，兩者差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），但是關(guān)于提高2年生存率，兩者未見(jiàn)明顯差異（P=0.05），原因是其中引入1篇關(guān)于聯(lián)合組與單純消融治療小肝癌（≤3 cm）的療效比較，得出兩者在1、2、3年生存率及局部復(fù)發(fā)率上無(wú)差異[26]，建議小肝癌沒(méi)有必要進(jìn)行聯(lián)合治療。部分國(guó)外學(xué)者同樣指出聯(lián)合組與單獨(dú)組對(duì)于小肝癌療效比較，兩者局部復(fù)發(fā)率無(wú)區(qū)別。對(duì)于RFA治療小肝癌有其顯著療效[33]。聯(lián)合治療可以有效控制腫瘤細(xì)胞的增殖，延長(zhǎng)局部復(fù)發(fā)時(shí)間。

圖4 聯(lián)合組與TACE組治療HCC患者局部復(fù)發(fā)率森林圖

圖5 聯(lián)合組與RFA組治療HCC患者局部復(fù)發(fā)率森林圖

綜上所述，TACE聯(lián)合RFA治療HCC效果優(yōu)于單獨(dú)TACE或RFA。聯(lián)合組患者比TACE組可以明顯提高1～3年生存期，對(duì)于RFA組可以顯著提高近期生存率，而遠(yuǎn)期生存率與RFA組則沒(méi)有明顯差異。聯(lián)合組與單獨(dú)治療組比較可以明顯減低腫瘤局部復(fù)發(fā)率。本文可以為臨床對(duì)HCC治療提供較為準(zhǔn)確的方案。

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