于相芬 孫振曉 綜述 本刊審校

丁螺環(huán)酮(Buspirone)化學(xué)名為8-［4-［4-(2-嘧啶)-1-哌嗪］丁基］-8-氮雜螺［4，5］癸烷-7，9-二酮，屬一氮雜螺環(huán)癸烷二酮化合物，為非苯二氮類抗焦慮藥。用于治療焦慮障礙、抑郁癥、物質(zhì)依賴等［1］。近年來，人們發(fā)現(xiàn)丁螺環(huán)酮可用于治療精神藥物不良反應(yīng)，現(xiàn)就丁螺環(huán)酮在這方面的臨床應(yīng)用作一綜述。

1 抗抑郁藥物所致磨牙癥

磨牙癥(Bruxism)是指人在非生理狀態(tài)下咀嚼肌產(chǎn)生不自主的收縮，使上下頜牙齒產(chǎn)生磨牙或咬緊，并使下頜正常休息位中斷的現(xiàn)象。一般癥狀為夜間睡眠磨牙或白天不自主磨牙、緊咬牙，有時伴有顳下頜關(guān)節(jié)紊亂。磨牙癥對牙體組織、牙周組織和顳下頜關(guān)節(jié)均可造成損害，并可給患者帶來心理負擔(dān)?？挂钟羲幬锟梢鹉パ腊Y。文獻報道可引起磨牙癥的抗抑郁藥物包括帕羅西汀、氟西汀、舍曲林、萬拉法新、度洛西汀、西酞普蘭等［2-10］。抗抑郁藥物引起磨牙癥的確切機制未明，有許多假說，包括睡眠障礙、5-羥色胺(5-HT)介導(dǎo)的多巴胺(DA)抑制效應(yīng)，表現(xiàn)為靜坐不能及選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑(SSRIs)引起的焦慮［3］。Bostwick等［9］認為SSRIs 能提高錐體外系的5-HT 水平，從而抑制控制運動的DA 能通路。丁螺環(huán)酮不僅作用于錐體外系的突觸后隙DA 受體，也可作用于5-HT 能神經(jīng)元的突觸前隙，該部位影響中腦皮質(zhì)通路咀嚼調(diào)節(jié)。丁螺環(huán)酮作為突觸前樹突體的5-HT1A受體完全激動劑，這些受體位于能投射到中腦腹側(cè)被蓋區(qū)的中縫核5-HT 能神經(jīng)元的細胞體上，這些5-HT 能神經(jīng)元調(diào)節(jié)著中腦皮質(zhì)束的釋放點，這些皮質(zhì)束自身從腹蓋核投射到前額葉皮層上，且通過抑制磨牙癥這樣的自發(fā)活動作用于咀嚼肌的運動。Mcmillen 等［11］認為，盡管有病例報道丁螺環(huán)酮具有抗DA 效應(yīng)，但也可通過阻斷突觸前DA 抑制性自身受體而增加紋狀體DA 的合成。Romanelli 等［3］報道1 例20 歲的女性抑郁癥患者，既往無其他軀體疾病和牙科問題，牙科檢查無牙齒損害。服用帕羅西汀早10mg，5 天后增至早20mg，由于嗜睡，改為睡前服用，2 個月后牙科醫(yī)生檢查發(fā)現(xiàn)牙齒損害，與磨牙有關(guān)，考慮系帕羅西汀所致。應(yīng)用丁螺環(huán)酮5mg 睡前服用，治療4 天后患者磨牙程度、牙痛、下頜觸痛明顯減輕。Milanlioglu［2］報道應(yīng)用丁螺環(huán)酮成功治療1 例帕羅西汀所致夜間嚴重磨牙。Ellison 等［10］報道4 例SSRIs 所致夜間磨牙癥，發(fā)生于用藥后2～4 周，1 例減少SSRIs 劑量，3 例加用丁螺環(huán)酮后磨牙消失。Bostwick 等［9］報道4 例SSRIs 所致磨牙癥，應(yīng)用丁螺環(huán)酮治療取得較好療效。也有丁螺環(huán)酮治療萬拉法新、度洛西汀、氟西汀、西酞普蘭等所致磨牙癥的報道［4-8］。

2 抗精神病藥物所致焦慮癥狀

抗精神病藥物所致焦慮癥狀較為常見，如處理不當(dāng)常會出現(xiàn)不良后果。其主要臨床特點為:①患者常會主動向醫(yī)護人員述說周身不適、疲乏、心悸或四肢發(fā)抖，患者述說時表情常很痛苦;②患者對自己的內(nèi)心體驗表述清晰、常不伴有其他癥狀;③查體:患者脈搏快，常在90～120 次/min，甚至更快;④患者行為常坐立不安，在原地徘徊，或多次述說自己的不適感受［12］。侯愛國［13］對抗精神病藥物治療中出現(xiàn)的焦慮癥狀57 例，在原用抗精神病藥物基本不變的情況下，給予丁螺環(huán)酮10～20mg/d，治療4 周，應(yīng)用漢密頓焦慮量表(HAMA)評定療效，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，治療第2 周末全部病例均顯示有效，治療結(jié)束時，痊愈43 例(HAMA 減分率在75%以上)，顯著進步12 例(HAMA 減分率在50%～75%)，好轉(zhuǎn)2 例(HAMA 減分率在25%～50%)。由于丁螺環(huán)酮無鎮(zhèn)靜、催眠和肌肉松弛乏力等副作用，長期用藥無成癮性，特別適合于精神藥物性焦慮的控制。

3 SSRIs 所致性功能障礙

性功能障礙是SSRIs 較常見的不良反應(yīng)，包括勃起困難、性欲減退或消失、性快感缺失、性高潮延遲或缺失、射精困難等。Clayton 等［14］在美國進行的一項包括1763 例應(yīng)用SSRIs 類藥物的男性抑郁癥患者的多中心調(diào)查發(fā)現(xiàn)，性功能障礙的發(fā)生率在7%～34% 之間，其中帕羅西汀的發(fā)生率最高為34%，氟西汀相對較低為7%。SSRIs 能增加5-HT 水平，通過激動5-HT2受體而抑制性欲、性喚醒、射精和性樂高潮，其中抑制射精和性樂高潮比抑制性欲和性喚醒明顯。5-HT1A與5-HT2受體功能相互拮抗，丁螺環(huán)酮15～30mg/d 通過激動5-HT1A受體而抑制了5-HT2A受體功能，從而改善SSRIs 引起的性功能障礙，如射精延遲和快感缺失［1］。Landén 等［15］對117 例應(yīng)用西酞普蘭或帕羅西汀治療4 周無效的抑郁癥患者，加用丁螺環(huán)酮20～60 mg/d，平均劑量48.5mg/d，或安慰劑治療4 周，應(yīng)用標(biāo)準(zhǔn)化檢查評定性功能障礙，在開始治療前，40%的患者至少有一種性功能障礙(性欲減退、射精障礙、性高潮障礙)，在4 周治療期間，約58%應(yīng)用丁螺環(huán)酮治療的患者有性功能改善，而安慰劑組改善率為30%，提示丁螺環(huán)酮治療SSRIs 所致性功能障礙有效。

4 遲發(fā)性運動障礙(tardive dyskinesia，TD)

TD 是抗精神病藥物所致錐體外系不良反應(yīng)的一種，主要表現(xiàn)為長期服用抗精神病藥物后出現(xiàn)的不自主的、不規(guī)則的、無目的地多動。無特殊拮抗劑。其發(fā)病機制為抗精神病藥物阻斷黑質(zhì)-紋狀體通路上的D2受體，長期阻斷引起D2受體超敏，超敏引起TD。而丁螺環(huán)酮可以降低長期使用抗精神病藥引起的DA 受體的超敏性，從而改善TD 癥狀［16］。Moss 等［16］對8 例TD 患者應(yīng)用丁螺環(huán)酮治療，開始劑量10mg/d，若能耐受每3 天增加10mg/d，最大劑量以能耐受副反應(yīng)為限或不超過180mg/d，每周以異常不自主運動量表(AIMS)評定TD 嚴重程度，同時用Simpson 錐體外系癥狀量表、HAMA、簡明精神病評定量表(BPRS)等評定。結(jié)果發(fā)現(xiàn)所有患者治療期間運動障礙均減輕，為輕度或顯著改善。提示大劑量丁螺環(huán)酮可以治療TD。翟金國等［17］報道，對服用抗精神病藥后出現(xiàn)TD 者，在原有藥物劑量不變情況下加用丁螺環(huán)酮進行治療。丁螺環(huán)酮劑量采用遞增法，首先10 mg/d，最大劑量以能耐受不良反應(yīng)為限，但不超過150mg/d，連續(xù)治療8 周。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，32 例中癥狀消失19 例，減輕7 例，總有效率為81%。服藥后取得顯著療效所需時間平均為(12.4 ±2.0)天。提示丁螺環(huán)酮治療TD 有效。

5 苯海索戒斷癥狀

苯海索(安坦)引起的戒斷癥狀是一種嚴重不良反應(yīng)，該情況可使患者持續(xù)使用這種藥物，甚至長期濫用。苯海索是一種抗膽堿能藥物，在長期使用過程中，可以代償性地增強膽堿功能，以適應(yīng)苯海索對抗膽堿能的藥理作用，達到一種平衡，在停用苯海索時，這種適應(yīng)的平衡被破壞了，增強的膽堿功能就可以產(chǎn)生不適，造成戒斷癥狀［18］。馬曉軍等［19］報道1 例精神分裂癥患者服用氯氮平治療，因出現(xiàn)流涎而服用苯海索4mg/d，持續(xù)8周。停服苯海索次日出現(xiàn)心悸、胸悶、煩躁不安、尿頻、失眠等戒斷癥狀，再次服用苯海索癥狀消失，診斷為苯海索依賴。出院后一直服用苯海索4mg/d。后停服苯海索，次日又出現(xiàn)戒斷癥狀，試用丁螺環(huán)酮治療15mg/d，次日癥狀有所緩解，第3天加至30mg/d，癥狀明顯改善，只有輕度坐臥不寧、心悸等癥狀。治療1 個月后停服，但仍有戒斷癥狀，再次給予丁螺環(huán)酮30mg/d 治療，20 天后戒斷癥狀完全消失。繼服10 天后停服苯海索，隨訪3 個月，無戒斷癥狀發(fā)生。

6 左旋多巴及萬拉法新所致運動障礙

Bonifati 等［20］對10 例左旋多巴所致運動障礙的帕金森病(Parkinson＇s disease)患者進行3 周丁螺環(huán)酮(10mg，每日2 次)、安慰劑雙盲、交叉、對照研究，原有治療藥物不變，在開始治療和結(jié)束治療時評定錐體外系癥狀、運動障礙及焦慮/抑郁癥狀。7 例完成試驗，5 例患者左旋多巴所致運動障礙明顯減輕，2 例輕微運動障礙患者無效，錐體外系癥狀、焦慮/抑郁癥狀在研究期間無變化。提示丁螺環(huán)酮對左旋多巴所致運動障礙有效，且帕金森癥狀無惡化。Pavlovic［21］報道丁螺環(huán)酮可改善萬拉法新所致運動障礙。

8 鋰中毒所致共濟失調(diào)

小腦損傷可導(dǎo)致共濟失調(diào)，其嚴重程度與受損程度緊密相關(guān)。嚴重的共濟失調(diào)影響患者的日常生活，活動能力受損，增加殘疾水平。國內(nèi)外許多研究表明，丁螺環(huán)酮可以改善小腦性共濟失調(diào)的癥狀。Megna 等［25］報道對1 例鋰中毒所致嚴重共濟失調(diào)患者應(yīng)用高劑量丁螺環(huán)酮治療取得明顯改善，且改善程度為劑量依賴型。

9 小 結(jié)

1 喻東山，葛茂宏.精神科合理用藥手冊［M］.第2 版.南京:江蘇科學(xué)技術(shù)出版社，2011:350～359.

2 Milanlioglu A.Paroxetine-induced severe sleep bruxism successfully treated with buspirone［J］.Clinics (Sao Paulo)，2012，67(2):191～192.

3 Romanelli F，Adler DA，Bungay KM.Possible paroxetine-induced bruxism［J］.Ann Pharmacother，1996，30(11):1246～1248.

4 Kuloglu M，Ekinci O，Caykoylu A.Venlafaxine-associated nocturnal bruxism in a depressive patient successfully treated with buspirone［J］.J Psychopharmacol，2010，24(4):627～628.

5 Jaffee MS，Bostwick JM.Buspirone as an antidote to venlafaxineinduced bruxism［J］.Psychosomatics，2000，41(6):535～536.

6 Albayrak Y，Ekinci O.Duloxetine-induced nocturnal bruxism resolved by buspirone:case report［J］.Clin Neuropharmacol，2011，34(4):137～138.

7 Sabuncuoglu O，Ekinci O，Berkem M.Fluoxetine-induced sleep bruxism in an adolescent treated with buspirone:a case report［J］.Spec Care Dentist，2009，29(5):215～217.

8 Wise M.Citalopram-induced bruxism［J］.Br J Psychiatry，2001，178(2):182.

9 Bostwick JM，Jaffee MS.Buspirone as an antidote to SSRI-induced bruxism in 4 cases［J］.J Clin Psychiatry，1999，60(12):857～860.

10 Ellison JM，Stanziani P.SSRI-associated nocturnal bruxism in four patients［J］.J Clin Psychiatry，1993，54(11):432～434.

11 McMillen BA，Matthews RT，Sanghera MK，et al.Dopamine receptor antagonism by the novel antianxiety drug，Buspirone［J］.J Neurosci，1983，3(4):733～738.

12 王秀梅.抗精神病藥物致人焦慮的觀察及處理［J］.黑龍江醫(yī)學(xué)，2008，32(1):78～87.

13 侯愛國.丁螺環(huán)酮治療藥源性焦慮57 例臨床觀察［J］.臨床精神醫(yī)學(xué)雜志，2002，12(3):158.

14 Clayton AH，Pradko JF，Croft HA，et al.Prevalence of sexual dysfunction among newer antidepressants［J］.J Clin Psychiatry，2002，63(4):357～366.

15 Landén M，Eriksson E，Agren H，et al.Effect of buspirone on sexual dysfunction in depressed patients treated with selective serotonin reuptake inhibitors［J］.J Clin Psychopharmacol，1999，19(3):268～271.

16 Moss LE，Neppe VM，Drevets WC.Buspirone in the treatment of tardive dyskinesia［J］.J Clin Psychopharmacol，1993，13(3):204～209.

17 翟金國，劉勤，宣瓊.丁螺環(huán)酮治療遲發(fā)性運動障礙［J］.新藥與臨床，1996，15(3):192.

18 羅小年.關(guān)于苯海索的濫用［J］.臨床精神醫(yī)學(xué)雜志，2010，20(3):213.

19 馬曉軍，劉清波.丁螺環(huán)酮治療安坦依賴1 例［J］.中國神經(jīng)精神疾病雜志，1997，23(1):10.

20 Bonifati V，F(xiàn)abrizio E，Cipriani R，et al.Buspirone in levodopa-induced dyskinesias［J］.Clin Neuropharmacol，1994，17(1):73～82.

21 Pavlovic ZM.Buspirone to improve compliance in venlafaxine-induced movement disorder［J］.Int J Neuropsychopharmacol，2004，7(4):523～524.

22 Morton S，Lader M.Buspirone treatment as an aid to benzodiazepine withdrawal［J］.J Psychopharmacol，1995，9(4):331～335.

23 Lader M，Olajide D.A comparison of buspirone and placebo in relieving benzodiazepine withdrawal symptoms［J］.J Clin Psychopharmacol，1987，7(1):11～15.

24 Ashton CH，Rawlins MD，Tyrer SP.A double-blind placebo-controlled study of buspirone in diazepam withdrawal in chronic benzodiazepine users［J］.Br J Psychiatry，1990，157:232～238.

25 Megna J，O＇dell M.Ataxia from lithium toxicity successfully treated with high-dose buspirone:a single-case experimental design［J］.Arch Phys Med Rehabil，2001，82(8):1145～1148.