聶青和

一、慢性HBV攜帶者與非活動性HBsAg攜帶者

“非活動性HBsAg攜帶者”的定義為：血清HB-sAg陽性、HBeAg陰性、抗-HBe陽性或陰性，HBV DNA檢測不到或低于最低檢測限，1年內(nèi)連續(xù)隨訪3次以上，ALT均在正常范圍。肝組織學檢查顯示：Knodell肝炎活動指數(shù)（HAI）＜4或根據(jù)其他的半定量計分系統(tǒng)判定為病變輕微。80%以上非活動性HBsAg攜帶者肝組織病變是非活動性的，其發(fā)展至進展性肝炎的比率僅為10%～20%[1，2]。

人感染HBV6個月后仍未清除病毒者稱為慢性HBV感染[3]。美國國立衛(wèi)生研究院（NIH）將慢性HBV感染分為3期[4]，即免疫耐受期、慢性乙型肝炎期和非活動性或無癥狀HBV攜帶期。

（一）免疫耐受期 慢性HBV感染最常見的原因是由母親于圍產(chǎn)期將HBV傳染給新生兒造成的感染。如新生兒不接種乙型肝炎疫苗，則90%以上可發(fā)展為免疫耐受期慢性HBV感染，其特點是HBeAg陽性，血清HBV DNA高水平（＞1×105拷貝/毫升），ALT正常，肝活體組織檢查示輕度或無炎癥。對這類感染者尚不推薦任何藥物治療。

（二）慢性乙型肝炎期 由母嬰傳播而感染HBV者，在早期表現(xiàn)為免疫耐受期，至成年才開始發(fā)展為慢性乙型肝炎期。此類感染者的特點是：ALT升高，HBV DNA高水平，肝活體組織病理學檢查可見活動性肝病的病理學改變。HBeAg陽性慢性乙型肝炎可自發(fā)轉(zhuǎn)為抗-HBe陽性，此時常伴有ALT升高。但在HBeAg陽性轉(zhuǎn)為抗-HBe陽性后，多數(shù)患者ALT正常，HBV DNA水平較低，一般＜1×103拷貝/毫升。在兒童和成人HBeAg陽性慢性乙型肝炎患者中，5年后50%可轉(zhuǎn)為非活動性乙型肝炎攜帶期，10年后可升至70%。而對慢性乙型肝炎期患者來說，無論是HBeAg陽性還是抗-HBe陽性，均應進行治療，抗病毒治療是慢性乙型肝炎治療的關(guān)鍵已成共識[5，6]。

（三）非活動性或無癥狀HBV攜帶者 此期患者可有四種預后[7]：（1）70%～80%攜帶者長期維持于非活動性；（2）10%～20%可一次或多次又逆轉(zhuǎn)為HBeAg陽性。此時常伴有ALT升高，肝臟炎癥再度活動；（3）另一部分將發(fā)展成為抗-HBe陽性慢性乙型肝炎，其特點是ALT和HBV DNA再次升高（＞1×105拷貝/毫升），肝活體組織病理學檢查可見活動性肝炎。抗-HBe陽性慢性乙型肝炎可反復發(fā)作，并可發(fā)展為肝硬化。此類患者中多數(shù)人血清中含有前C區(qū)變異株，最常見的前C區(qū)變異株是1896位的核苷酸由鳥嘌呤（G）突變?yōu)橄汆堰剩ˋ），從而形成一個未成熟的終止密碼子，使HBeAg不能產(chǎn)生，但仍能產(chǎn)生HBV DNA，其水平不如HBeAg陽性者高。大多數(shù)患者血清前C區(qū)變異株陽性，并可發(fā)展成為優(yōu)勢株；（4）少數(shù)HBV攜帶者血清HBsAg可消失，每年約為0.5%。對于非活動性或無癥狀HBV攜帶期患者，除非轉(zhuǎn)為HBeAg或抗-HBe陽性慢性乙型肝炎，一般不推薦藥物治療。

二、有關(guān)乙型肝炎指南對此問題的論述

我國更新版慢性乙型肝炎防治指南指出：對有以下情形之一者，亦應考慮給予抗病毒治療：（1）動態(tài)觀察發(fā)現(xiàn)持續(xù)HBV DNA陽性、ALT大于正常值上限；（2）動態(tài)觀察發(fā)現(xiàn)ALT水平較前升高，或有疾病進展的證據(jù)（如脾臟增大）者，建議行肝組織學檢查，必要時給予抗病毒治療；（3）對ALT持續(xù)正常但年齡較大（＞40歲）者，應密切隨訪，最好進行肝活檢。如果肝組織學顯示Knodell HAI≥4，或≥G2炎癥壞死或≥S2纖維化，應積極給予抗病毒治療。

筆者認為這是指南將抗病毒治療“陣地前移”的體現(xiàn)，有利于臨床上對轉(zhuǎn)氨酶正?；虻陀谡Ｖ?倍以下人群的正確處理。在2004年就有報道提示40歲以后才發(fā)生HBeAg血清轉(zhuǎn)換的HBV感染者肝硬化的發(fā)生率顯著高于40歲以前已發(fā)生HBeAg血清轉(zhuǎn)換者[7，8]。韓國的1項研究顯示，年齡較大和ALT持續(xù)升高是發(fā)生肝硬化的獨立危險因素[9]。2012年最新歐洲版慢性乙型肝炎指南也強調(diào)對此類感染者應及早進行抗病毒治療,以延緩或降低肝功能失代償和肝細胞癌的發(fā)生[10]。

三、慢性HBV攜帶者和非活動性HBsAg攜帶者抗病毒治療的推薦意見

不論是干擾素還是核苷（酸）類似物治療，患者基線ALT水平是抗病毒應答最重要的預測因素。應用α-干擾素治療，患者總體HBeAg清除率約為33%，而ALT正常者其應答率卻不足10%。同樣的，對于治療前ALT水平低于2倍正常上限者接受拉米夫定治療，1年HBeAg血清轉(zhuǎn)換率也只有5%[11]。基于以上原因，美國、歐洲、亞太和中國版慢性乙型肝炎防治指南均認為對ALT正常的HBeAg陽性HBV感染者不考慮進行抗病毒治療。然而，ALT正常的慢性HBV感染者仍有發(fā)生肝癌的可能。有資料顯示，ALT正常的HBeAg陽性HBV感染者發(fā)生HCC的相對危險度為61。為了對患者負責，各最新指南要求應每3～6個月進行生化學、病毒學和影像學檢查。若出現(xiàn)ALT≥2×ULN，且同時HBV DNA陽性，可給予IFN-α或核苷（酸）類似物治療。對年齡＞40歲，特別是男性或有HCC家族史者，即使ALT正常或輕度升高，也強烈建議做肝組織學檢查。如肝臟病變不明顯，可暫不進行治療；如肝組織學顯示Knodell HAI≥4，或≥G2／S2者，建議開始抗病毒治療。

對非活動性HBsAg攜帶者不予推薦抗病毒治療，但應每6個月進行一次生化、HBV DNA、AFP及肝臟超聲檢查。

四、轉(zhuǎn)氨酶正常或低于正常值2倍以下的乙型肝炎肝硬化患者的處理

對于轉(zhuǎn)氨酶正?；虻陀谡Ｖ?倍以下的代償期乙型肝炎肝硬化患者，HBeAg陽性者的治療指征為HBV DNA≥1×104拷貝 /毫升，HBeAg陰性者為HBV DNA≥1×103拷貝/毫升，而無論ALT正?；蛏?。及早抗病毒治療的目的是延緩和降低肝功能失代償和HCC的發(fā)生。

對于失代償期乙型肝炎肝硬化患者，只要能檢出HBV DNA，不論ALT或AST是否升高，應及時開始核苷（酸）類似物抗病毒治療，以改善肝功能，延緩或減少肝移植的需求。因需要長期治療，所以最好選用耐藥發(fā)生率低的核苷（酸）類似物治療，不能隨意停藥。一旦發(fā)生耐藥變異，應及時加用其他治療耐藥變異的核苷（酸）類似物。對于這類患者，干擾素治療可能導致肝衰竭。因此，失代償期肝硬化應屬于干擾素治療的禁忌證。值得一提的是，對于失代償期乙型肝炎肝硬化患者的抗病毒治療，我國慢性乙型肝炎防治指南建議“在其知情同意的基礎上”，而國外相關(guān)指南并沒有這樣的表述[1，6，10]。

五、轉(zhuǎn)氨酶正?；虻陀谡Ｖ?倍以下的特殊HBV感染者的處理

（一）應用化療和免疫抑制劑治療的患者 因其他疾病而接受化療、免疫抑制劑（特別是腎上腺糖皮質(zhì)激素）治療的患者，應常規(guī)篩查HBsAg。若為陽性，即使HBV DNA陰性和ALT正常，也應在治療前1周開始服用核苷類似物，在化療和免疫抑制劑治療停止后，應根據(jù)患者病情決定是否停藥及時間。核苷（酸）類似物停用后可出現(xiàn)肝炎病情復發(fā)，甚至病情惡化，應予以高度重視[12]。

（二）HBsAg陰性/抗-HBc陽性感染者 在給予長期或大劑量免疫抑制劑或細胞毒藥物（特別是針對B或T淋巴細胞單克隆抗體）治療時，應密切監(jiān)測HBV DNA和HBsAg。若出現(xiàn)陽轉(zhuǎn)，則應及時加用核苷（酸）類似物抗病毒治療[13]。

（三）慢性HBV攜帶者接受器官移植 可于術(shù)前1～3月給予核苷（酸）類似物抗病毒治療。如本來正常的ALT異常升高，應立即給予核苷（酸）類似物治療。治療持續(xù)時間應依病情而定，其目的是要最大限度地減少HBV的再活動。干擾素因有骨髓抑制作用，在這類患者，應當避免選用。

六、慢性HBV攜帶者免疫治療的探討

慢性HBV感染者免疫治療目標是克服病毒抗原、抑制性細胞受體及免疫分子對T淋巴細胞功能的抑制作用，恢復HBV特異性CD4+和CD8+T淋巴細胞的正常功能，最終清除HBV感染的靶細胞，并徹底消除HBV感染[14]。令人遺憾的是，慢性HBV攜帶者雖然經(jīng)過抗病毒治療，但是HBV特異性CD4+和CD8+T淋巴細胞的功能仍不能完全恢復。這類T淋巴細胞可能已經(jīng)存在永久性的分化增殖功能損傷或缺陷[15]。目前探討的免疫治療策略和方法很難在慢性HBV攜帶者取得根本性突破。所以，國際、國內(nèi)有關(guān)的乙型肝炎防治指南均無推薦應用免疫方法治療慢性HBV攜帶者。有應用各種免疫手段治療免疫耐受期慢性HBV感染，但其效果均極差[16,17]。因此，我們不贊成在現(xiàn)階段應用免疫療法治療慢性HBV攜帶者。

七、對慢性HBV攜帶者的建議

（一）飲酒 慢性HBV攜帶者不宜飲酒。

（二）合并疾病的治療 原則上，慢性HBV攜帶者應盡量避免應用損肝藥物。但是，當慢性HBV攜帶者合并結(jié)核病和甲狀腺機能亢進癥時，在治療過程中可輔助應用護肝藥物，并定期檢查肝功能。一般情況下，當ALT＜正常值3倍，膽紅素＜正常值2倍，白蛋白＞35g/L時，可繼續(xù)治療，但要每半個月檢查肝功能。合并糖尿病時，往往預示著已經(jīng)不再是一個病毒攜帶者，而更大的可能是已經(jīng)發(fā)展到了肝硬化，而應進行必要的相關(guān)檢查。在治療方面，應盡量避免口服降糖藥物，而應給予胰島素治療。慢性HBV攜帶者合并HIV感染時，應積極抗病毒和對癥治療。

（三）運動 慢性HBV攜帶者可以適當?shù)貞敉膺\動，但應該避免劇烈運動。

（四）定期檢測 所有HBV感染者，即使是非活動性HBV攜帶狀態(tài)，均有發(fā)展為肝細胞癌的危險性[18]。因此，慢性HBV感染者均應每6～12個月常規(guī)檢測ALT和AST，定期檢測AFP或B超或CT等影像學檢查。對于年齡大于40歲者，更應行肝穿刺檢查，以進一步確定疾病進展。

（五）對慢性HBV攜帶者和非活動性HBsAg攜帶者的約束和要求[19]，①不能獻血及捐獻組織器官，②從體內(nèi)流出的血液，包括月經(jīng)血，必須進行消毒處理，避免他人接觸。其污染物應徹底消毒或及時焚燒；③牙刷、剃刀、浴巾、毛巾和手帕必須專用；④不能入伍，不宜從事整容、牙醫(yī)、助產(chǎn)、幼托、食品加工和飲食服務行業(yè)工作。

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