黎蘊通，羅順峰(綜述)，劉景豐(審校)

福建醫(yī)科大學孟超肝膽醫(yī)院，福州 350000

肝細胞癌(肝癌，hepatocellular carcinoma，HCC)是全球最常見的惡性腫瘤之一，在包括中國在內(nèi)的東南亞國家發(fā)病率尤為突出［1］。目前根治性切除術(shù)仍然是治療肝癌最為有效的方法，隨著手術(shù)技術(shù)和圍手術(shù)期治療水平的提高，患者的短期預(yù)后有了顯著改善。然而，由于較高的術(shù)后復發(fā)轉(zhuǎn)移率，肝癌根治性切除術(shù)后患者的長期生存情況仍不容樂觀，甚至有文獻報道肝癌術(shù)后5年復發(fā)率可超過70%［2－3］。肝癌術(shù)后復發(fā)和轉(zhuǎn)移已成為影響病人療效和長期生存的重要因素，盡早發(fā)現(xiàn)肝癌術(shù)后復發(fā)和轉(zhuǎn)移灶對提高這部分肝癌病人的療效有著重要意義。肝癌早期復發(fā)轉(zhuǎn)移的主要原因是肝癌細胞侵犯血管而導致肝內(nèi)轉(zhuǎn)移(intrahepatic metastasis，IM)，從而出現(xiàn)高肝內(nèi)轉(zhuǎn)移率及肝癌術(shù)后的高復發(fā)率。防治復發(fā)轉(zhuǎn)移是提高總體療效的根本，也是當前肝癌研究的重點，本文就肝癌術(shù)后早期復發(fā)轉(zhuǎn)移預(yù)測的研究進展作一介紹。

1 肝癌術(shù)后復發(fā)時間與預(yù)后

在過去的幾十年里，由于技術(shù)條件限制，肝癌術(shù)后復發(fā)轉(zhuǎn)移預(yù)測主要是依據(jù)患者臨床和腫瘤病理學特征。隨著影像技術(shù)水平的提高，越來越多的早期肝癌能得到及時診斷和合理的治療，使得肝癌患者的生存率有了明顯提高。Poon 等［2］對不同時期的患者進行了比較，發(fā)現(xiàn)1994年以后的患者和之前相比腫瘤明顯較小、TNM 分級更早期，并且手術(shù)切緣侵犯、術(shù)中失血及術(shù)中輸血的發(fā)生率都明顯降低，從而明顯延長了術(shù)后復發(fā)時間。Hanazaki 等［3］報告，93.9%患者表現(xiàn)為肝內(nèi)復發(fā)，其中53%為單結(jié)節(jié)、47%為多結(jié)節(jié)復發(fā)。早期復發(fā)主要是由于首次手術(shù)前肝癌細胞已發(fā)生肉眼無法識別的肝內(nèi)轉(zhuǎn)移，遠期復發(fā)主要是與腫瘤多中心發(fā)生有關(guān)。Shimada 等［4］研究表明，肝癌近期復發(fā)主要是腫瘤因素，而遠期復發(fā)主要是宿主因素。關(guān)于復發(fā)間隔時間對預(yù)后的影響，也有相關(guān)研究。Chan 等［5］觀察了平均復發(fā)間隔時間為12個月的患者，再手術(shù)后，1、3、5年生存率分別為89.7%、56.5%、35.2%。同時期Ho 等［6］觀察了平均復發(fā)間隔時間為20.2個月的患者，再手術(shù)后2、5年生存率分別為90%、72%，明顯高于Chan等研究的患者生存率?？梢姼伟┬g(shù)后復發(fā)越早，對患者生存率的影響越顯著，預(yù)后也越差。鑒于肝癌早期復發(fā)轉(zhuǎn)移與患者生存率關(guān)系密切，針對肝癌術(shù)后早期復發(fā)轉(zhuǎn)移的預(yù)測研究也是目前肝癌研究的重點之一。

2 肝癌早期復發(fā)轉(zhuǎn)移的分子預(yù)測

傳統(tǒng)的肝癌臨床分型雖然可以為臨床治療方案的選擇制定提供一定的依據(jù)，但通過臨床觀察可以發(fā)現(xiàn)，有些病人即使腫瘤分期和病理診斷相同，采取的治療措施也一樣，其預(yù)后卻相差甚遠。這說明在肝癌中存在不同的分子亞型，影響肝癌的生物學行為，因此，從分子水平對肝癌進行研究，對肝癌的復發(fā)轉(zhuǎn)移進行預(yù)測有著重要意義。

由于肝癌細胞的生物學特征不同，部分病人在首次術(shù)前，肝細胞已通過門靜脈途徑發(fā)生肝內(nèi)、肝外播散，從而導致早期復發(fā)轉(zhuǎn)移，其中高侵襲性的肝癌細胞更容易更早發(fā)生播散。隨著分子生物技術(shù)的發(fā)展，發(fā)現(xiàn)許多和肝癌細胞侵襲性相關(guān)的分子標志物。已發(fā)現(xiàn)p53 突變、p16 突變、p21、mdm-2、c-rebB-2、轉(zhuǎn)移生長因子α、基質(zhì)金屬蛋白酶-2、表皮生長因子受體、尿激酶型纖溶酶原激活物及其受體與纖溶酶原激活物抑制劑-1、血管內(nèi)皮生長因子、細胞間黏附分子-1、血小板衍化內(nèi)皮生長因子等與肝癌細胞侵襲性呈正相關(guān)。而轉(zhuǎn)移抑制基因nm23-H1和KA11、組織基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑-2 及鈣粘素和整合素α5 等則為負相關(guān)因子。

肝癌復發(fā)、轉(zhuǎn)移是多步驟、多環(huán)節(jié)的復雜過程，與多基因的異常動態(tài)表達密切相關(guān)，而之前研究大多數(shù)為單基因、單分子的研究模式，較難準確描述肝癌復發(fā)、轉(zhuǎn)移的分子特征，至今仍無準確的臨床指標用于預(yù)測肝癌復發(fā)、轉(zhuǎn)移。近年來隨著高通量組學技術(shù)的飛速發(fā)展，對腫瘤的認識有了更進一步的認識，通過構(gòu)建基因/蛋白質(zhì)網(wǎng)絡(luò)闡明腫瘤發(fā)生發(fā)展中各個分子的作用及其重要程度。Ye 等［7］采用基因芯片技術(shù)，比較40例伴或不伴有肝內(nèi)轉(zhuǎn)移的肝癌之間的基因表達譜差異。在9180個基因中發(fā)現(xiàn)153個基因表達有統(tǒng)計學差異，且這些差異基因與病人性別、年齡、腫瘤大小和包膜、肝硬化等臨床病理因素無關(guān)，隨后利用基因芯片分析軟件，建立了以基因表型為基礎(chǔ)的肝癌轉(zhuǎn)移分子預(yù)測模型，并準確將20例標本進行了分類，正確預(yù)測了20例新的待測標本中的18例，準確率達90%。Lizuka 等［8］同樣采用基因芯片技術(shù)，分析33例根治性切除肝癌組織標本的基因表達譜(其中12例術(shù)后1年內(nèi)復發(fā))，建立了一個由12個差異基因組成的預(yù)測系統(tǒng)，并通過驗證，統(tǒng)準確預(yù)測了27例新肝癌組織標本中的25例(其中8例術(shù)后1年內(nèi)復發(fā))，預(yù)測準確率達93%，利用肝癌的基因、分子差異，能夠?qū)Ω伟┬g(shù)后早期復發(fā)轉(zhuǎn)移進行更準確的預(yù)測。

3 肝癌術(shù)后早期復發(fā)轉(zhuǎn)移預(yù)測數(shù)學模型的建立

在目前的臨床實踐中，僅能根據(jù)病人的整體情況給予大致的估計，對于個體性的預(yù)測尚不能得到滿意的答案。若我們能根據(jù)病人臨床資料，建立肝癌術(shù)后復發(fā)轉(zhuǎn)移的概率數(shù)學預(yù)測模型，就一定程度上解決這一問題。Logistic 回歸模型多因素分析為數(shù)學模型的建立提供了一個可靠的方法。本中心采用Logistic 回歸分析的方法，探討肝癌根治術(shù)后早期肺轉(zhuǎn)移影響因素及預(yù)測的數(shù)學模型，得出腫瘤大小和鏡下脈管癌栓為1年內(nèi)肺轉(zhuǎn)移的獨立危險因素，預(yù)測方程為P=Y/(1 +Y)，Y=EXP(－1.464 +腫瘤大小的B 值+鏡下脈管癌栓的B 值)［9］。同樣Logistic 回歸分析的方法，建立巨大肝癌(＞10 cm)術(shù)后早期復發(fā)數(shù)學模型，多因素分析得出術(shù)前AFP≥1210 ng/ml (X4)、術(shù)中肉眼癌栓(X7)、鏡下微血管癌栓(X10)為影響早期復發(fā)的獨立危險因素，術(shù)后6個月內(nèi)預(yù)測方程為P=Y/(1 +Y)，Y=EXP(－0.852 +0.753X4 +1.273X7)，術(shù)后6～12月預(yù)測方程為P=Y/(1 +Y)，Y=EXP(－0.804－0.897X4 +0.923X10)［10］。通過建立數(shù)學模型，對肝癌病人術(shù)后早期復發(fā)轉(zhuǎn)移的預(yù)測更為可靠、更具有個體性，對臨床治療方案的選擇有一定的指導作用。

目前預(yù)測模型的建立僅以臨床病理因素為變量，存在一定的局限性。肝癌的蛋白質(zhì)分子特征在其生物學行為中起重要作用，如果能應(yīng)用高通量組學技術(shù)，篩選出的復發(fā)轉(zhuǎn)移相關(guān)預(yù)測蛋白質(zhì)或基因，并結(jié)合臨床病例因素作為變量進行回歸分析，建立肝癌術(shù)后復發(fā)轉(zhuǎn)移的數(shù)學預(yù)測模型，建立完善的肝癌術(shù)后復發(fā)轉(zhuǎn)移的個體化早期預(yù)測體系，有望為肝癌個體化治療提供重要的指導。

［1］Ikai I，Arii S，Okazaki M，et al.Report of the 17th Nationwide Follow－ up Survey of Primary Liver Cancer in Japan［J］.Hepatol Res，2007，37(9):676－91.

［2］Poon RT，F(xiàn)an ST，Lo CM，et al.Improving survival results after resection of hepatocellular carcinoma:a prospective study of 377 patients over 10 years［J］.Ann Surg，2001，234(1):63－70.

［3］Hanazaki K，Kajikawa S，Shimozawa N，et al.Survival and recurrence after hepatic resection of 386 consecutive patients with hepatocellular carcinoma［J］.J Am Coll Surg，2000，191(4):381－388.

［4］Shimada M，Hasegawa H，Gion T，et al.Risk factors of the recurrence of hepatocellular carcinoma originating from residual cancer cells after hepatectomy［J］.Hepatogastroenterology，1999，46(28):2469－2475.

［5］Chan AC，Poon RT，Cheung TT，et al.Survival analysis of reresection versus adiofrequency ablation for intrahepatic recurrence after hepatectomy for hepatocellular carcinoma［J］.World J Surg，2012，36(1):151－156.

［6］Ho CM，Lee PH，Shau WY，et al.Survival in patients with recurrent hepatocellular carcinoma after primary hepatectomy:comparative effectiveness of treatment modalities［J］.Surgery，2012，151(5):700－709.

［7］Ye QH，Qin LX，F(xiàn)orgues M，et al.Predicting hepatitis B viruspositive metastatic hepatocellular carcinomas using gene expression profiling and supervised machine learning［J］.Nat Med，2003，9(4):416－423.

［8］Lizuka N，Oka M，Nishida M，et al.Oligonucleotide microarray for prediction of early intrahepatic recurrence of hepatocellular carcinoma after curative resection［J］.Lancet，2003，361(9361):923－929.

［9］黃堯，池閩輝，曾永毅，等.肝細胞癌根治術(shù)后早期肺轉(zhuǎn)移影響因素分析及預(yù)測的數(shù)學模型［J］.中華實驗外科雜志，2012，29(7):1383－1385.

［10］Huang X，Wei W，Ya N，et al.A mathematical model to predict short-term recurrence and metastasis of primary hepatocellular carcinoma larger than 10 cm in diameter ［J］.Hepatogastroenterology，2013，60(122):225－230.