王文濤，張 鵬，嚴律南

四川大學華西醫(yī)院肝臟外科，成都 610041

1 肝癌的現(xiàn)狀及治療方式

肝細胞性肝癌(肝癌hepatocellular carcinoma，HCC)發(fā)病率在所有腫瘤中居第5 位，在腫瘤導致的死亡人數(shù)中位居第三［1－2］。目前外科手術治療仍然是肝癌患者獲得長期生存的主要途徑，由于肝癌發(fā)病隱匿，發(fā)展迅速，大多數(shù)患者確診時已屬晚期階段，失去了手術治療的最佳時機，肝癌的總體手術切除率只有10%～30%［3－4］。晚期肝癌治療手段相對較多，包括介入、射頻消融、瘤內無水酒精注射等，這些療法雖然使得部分患者受益，但是總體療效欠佳。近年來，以索拉非尼為代表的分子靶向藥物的問世給晚期肝癌患者帶來了曙光，為肝癌的外科綜合治療提供了新的思路。

2 分子靶向治療基礎及其外科應用

2.1 什么是分子靶向治療

分子靶向治療是以腫瘤細胞過度表達的某些標志性分子為靶點，選擇性的阻斷、干預該標志性分子的調控和密切相關的信號轉導通路，從而達到抑制腫瘤生長、進展及轉移的效果［5］。近幾年分子靶向治療受到了高度關注，并取得了一定的療效。甲苯磺酸索拉非尼片(多吉美)是首個獲準上市的多靶點靶向治療藥物，是一種新型的口服多靶點抗腫瘤藥，通過抑制腫瘤細胞表面的酪氨酸激酶受體，同時使ras/raf/MAPK 級聯(lián)反應中flt-3、c-kit和細胞內絲/蘇氨酸激酶表達降低，進而抑制腫瘤細胞增殖和腫瘤新血管生成，而起到雙重抗腫瘤的作用［3，6］。

2.2 索拉非尼在肝癌外科綜合治療中的價應用

2.2.1 索拉非尼單藥

分別在歐美地區(qū)和亞太地區(qū)進行的多中心、Ⅲ期、隨機、雙盲、安慰劑對照的SHARP 研究和Oriental 研究結果均證實索拉非尼單藥可以明顯延長晚期肝癌總體生存時間(overall survival，OS)(10.7個月vs 7.9個月，P=0.014;6.5個月vs 4.2個月，P＜0.001)和 疾 病 進 展 時 間(time to progression，TTP)(2.8個月vs 1.4個月，P＜0.001;5.5個月vs 2.8個月，P＜0.001)，且藥物不良反應耐受良好［3，7］。Abou-Alfa 等［8］報道索拉非尼單藥治療晚期肝癌的Ⅱ期臨床試驗結果表明:137例無法手術晚期肝癌患者中，3例(2.2%)腫瘤部分緩解，8例(5.8%)輕度緩解，46例(33.6%)病情穩(wěn)定超過16 周，疾病進展時間為4.2個月，總體生存時間為9.2個月，藥物導致不良反應主要包括:乏力(9.5%)、腹瀉(8.0%)和手足皮膚反應綜合征(5.1%)，不良反應耐受良好。巴塞羅那肝癌治療指南中將索拉非尼列為BCLC (barcelona clinic liver cancer，BCLC)分期C 期的推薦用藥［9］。以上研究結果提供了高級別的循證醫(yī)學證據(jù)，證實索拉非尼是目前唯一被證明可以明顯延長晚期肝癌患者生存時間的分子靶向治療藥物。

2.2.2 索拉非尼聯(lián)合肝動脈化療栓塞(TACE)

以肝動脈化療栓塞(TACE)為主的綜合治療措施仍是當前治療晚期肝癌的重要手段，但TACE 術后導致腫瘤細胞和周圍肝組織缺氧，在栓塞腫瘤血管的同時也使腫瘤細胞內血管內皮生長因子(VEGF)的表達水平升高，而VEGF 過度表達及其信號通路的激活在腫瘤進展和血管生成中發(fā)揮重要作用，進而引起殘存腫瘤進展、轉移，甚至新瘤灶的生成［10］。索拉非尼通過抑制腫瘤細胞表面的酪氨酸激酶受體(如VEGFR和PDGFR)，進而抑制腫瘤細胞增殖和腫瘤新血管生成，而起到雙重抗腫瘤的作用［11－12］。索拉非尼聯(lián)合TACE 與安慰劑對照的Ⅱ期臨床試驗(SPACE 試驗)研究結果表明:索拉非尼組較安慰劑組明顯改善患者疾病進展時間(TTP)［13］，Abdel-Rahman 等［14］研究發(fā)現(xiàn)索拉非尼聯(lián)合TACE 療效優(yōu)與索拉非尼單一治療，且不良反應耐受良好。Choi 等［15］回顧性335例BCLC C 期的肝癌患者，164例接受索拉非尼聯(lián)合TACE 治療，191例接受索拉非尼單藥治療，結果發(fā)現(xiàn)聯(lián)合治療組的OS和TTP 均較單藥治療組延長(OS:8.9個月vs 5.9個月，P=0.009;TTP:2.5個月vs 2.1個月，P=0.008)。整體來說，索拉非尼聯(lián)合用藥優(yōu)于單獨用藥，聯(lián)合用藥的效果值得期待。

2.2.3 肝切除/肝移植前降期治療

肝癌的降期治療是指因腫瘤太大，手術切除后剩余的無瘤肝組織無法滿足正常的生理需求或者門靜脈、肝靜脈主干有癌栓而導致最初無法手術切除，通過一些原來旨在姑息性治療的方法，使原來無法手術切除的肝癌變?yōu)榭梢郧谐?6－17］。研究發(fā)現(xiàn)通過使用不同腫瘤降期手段，約8%～18%患者可獲得降期后手術切除，術后5年生存率約25%～57%［18］。Barbier［19］報道了兩例晚期肝癌患者經(jīng)過9個月的索拉非尼降期治療，腫瘤有不同程度的縮小，隨后都實施了肝切除手術，術后隨訪6 周未見腫瘤復發(fā)。Bathaix［20］報道了1例通過索拉非尼聯(lián)合TACE、射頻使腫瘤縮小，為手術切除腫瘤創(chuàng)造了機會。Vagefi 等［21］報道1例通過索拉非尼聯(lián)合放療使肝癌患者腫瘤減小，最終符合米蘭標準，二期行肝移植治療，效果良好。盡管目前經(jīng)索拉非尼降期治療后手術切除/肝移植的報道日漸增多，但是尚缺乏大規(guī)模和多中心隨機臨床試驗的循證醫(yī)學證據(jù)。

2.2.4 肝移植/肝切除術后輔助治療

肝癌肝切除術后腫瘤復發(fā)成為嚴重影響患者預后的一個重要因素，約有70%的患者會在肝臟切除術后5年出現(xiàn)復發(fā)，肝癌切除術后復發(fā)已成為致死的主要因素［22］。索拉非尼的獨特作用機制促使研究者開始探索其降低肝癌切除術后復發(fā)的價值，對于已經(jīng)接受過根治性手術的肝癌患者，索拉非尼被認為是一種有效的輔助治療方式［23］。Feng 等［24］發(fā)現(xiàn)動物實驗中肝切除術后聯(lián)合索拉非尼治療療效優(yōu)于單獨切除，可以減少術后腫瘤復發(fā)、轉移，延長生存期。目前應用索拉非尼作為肝癌肝切除術后輔助治療預防腫瘤復發(fā)的Ⅲ期、隨機、雙盲、安慰劑對照前瞻性臨床研究(STORM 試驗)正在全球開展，該研究預計在2014年底結束，該項研究若取得陽性結果則非常令人鼓舞［25－26］。

3 結語

肝癌是世界上最常見、高致死率的腫瘤之一，全世界大約每年有630 萬人死于肝癌［2］。肝癌的治療從最初的單一手術切除到手術聯(lián)合放、化療的外科綜合治療，在一定程度上改善了預后，延長了生存時間［27］，但是近20年來肝癌的治療效果并無明顯改善。以索拉非尼為代表的分子靶向藥物改變了晚期肝癌的傳統(tǒng)治療模式，目前索拉非尼越來越多的被用于肝癌的外科綜合治療，如切除、介入、射頻消融術后聯(lián)合索拉非尼預防腫瘤復發(fā)，降期治療獲取手術切除等，也取得了一定的療效，但缺乏高級別循證醫(yī)學的證據(jù)支持，有待于進一步研究。

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