葉勝龍

復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院 復(fù)旦大學(xué)肝癌研究所，上海 200032

我國是原發(fā)性肝癌的高發(fā)地區(qū)，全世界每年新增和死亡的肝癌患者中，有54%左右發(fā)生在中國。根據(jù)2012年《中國腫瘤登記年報(bào)》統(tǒng)計(jì)，原發(fā)性肝癌的發(fā)病率位居我國所有惡性腫瘤的第四位，而死亡率高居第二位。肝癌防治任務(wù)艱巨，探索適合我國國情、合理規(guī)范的肝癌診治策略具有重要的現(xiàn)實(shí)意義。原發(fā)性肝癌惡性程度高，起病隱匿，病情進(jìn)展快，容易復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移;而且我國肝癌多發(fā)生在肝炎、肝硬化基礎(chǔ)之上，肝臟的儲備功能降低，嚴(yán)重影響腫瘤的治療和預(yù)后。肝癌的治療不僅需關(guān)注消滅腫瘤本身，而且必須同時(shí)注重患者肝功能代償能力、減輕肝功能損害。原發(fā)性肝癌涉及治療方法眾多，手術(shù)治療包括肝切除術(shù)和肝移植術(shù)，非手術(shù)治療包括局部區(qū)域治療(放射介入治療和局部消融治療)、放射治療、系統(tǒng)化療、生物治療、分子靶向治療、中醫(yī)中藥治療、抗病毒治療、對癥支持治療等。如處置不當(dāng)，不僅無助于改善病情，還有可能導(dǎo)致嚴(yán)重后果。依據(jù)循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，針對患者的具體病情制定最合適的首選和綜合治療方案，對提高肝癌的總體療效和改善患者的預(yù)后具有至關(guān)重要的意義。

1 原發(fā)性肝癌各種治療方法在綜合治療中的應(yīng)用［1－2］

外科治療(肝切除、肝移植)是肝癌取得長期生存最主要的治療方法。早期肝切除術(shù)是目前治療肝癌最有效的手段之一。原則上肝癌手術(shù)治療均應(yīng)爭取根治性切除，術(shù)后應(yīng)定期復(fù)查，采取綜合干預(yù)治療，預(yù)防復(fù)發(fā)。對于包膜不完整、合并脈管癌栓和(或)門靜脈高壓的肝癌姑息性切除的手術(shù)指證和處理，尚存較大分歧，對其療效評價(jià)也缺乏充分的循證醫(yī)學(xué)依據(jù)。姑息性切除的患者，術(shù)后均應(yīng)及時(shí)積極進(jìn)行其他抗腫瘤治療，清除殘癌或控制腫瘤的生長，進(jìn)一步延長患者帶瘤生存時(shí)間。對于不能切除的患者，宜積極采取綜合治療，爭取腫瘤縮小后獲得二期切除，提高生活質(zhì)量、延長生命。腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的防治干預(yù)仍是目前外科治療面臨的挑戰(zhàn)。單純外科治療無法從根本上解決肝癌復(fù)發(fā)的問題。肝癌復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移不僅與腫瘤的分子特征直接有關(guān)，而且與腫瘤微環(huán)境密切相關(guān)，其防治采用免疫調(diào)節(jié)、局部消融等多種模式的聯(lián)合治療，但目前效果尚不理想。必須重視肝硬化代償功能的評估。常規(guī)Child-Pugh評分還不足以充分、準(zhǔn)確地反映肝臟的儲備功能及對手術(shù)切除的耐受度。吲哚氰綠15 min 滯留率、影像學(xué)三維重建技術(shù)估算余肝體積、肝靜脈壓力梯度(hepatic vein pressure gradient，HVPG)、瞬時(shí)彈性掃描(transient elastography)能提高術(shù)前評估的準(zhǔn)確性及手術(shù)的安全性，尚需進(jìn)一步臨床驗(yàn)證。

隨著手術(shù)技術(shù)的成熟、免疫抑制藥物的發(fā)展，肝移植已成為肝癌治療的一個重要手段。選擇合適的適應(yīng)證是影響肝癌肝移植術(shù)后肝癌復(fù)發(fā)的關(guān)鍵因素。肝移植主要適用于小肝癌合并嚴(yán)重肝硬化的患者，但血管侵犯、淋巴結(jié)或肝外器官轉(zhuǎn)移者列為禁忌。目前，Milan 標(biāo)準(zhǔn)已經(jīng)得到大宗病例的臨床驗(yàn)證，并在國際上獲得公認(rèn)，UCSF 標(biāo)準(zhǔn)也已獲普遍認(rèn)可。我國對肝癌肝移植選擇標(biāo)準(zhǔn)尚未統(tǒng)一，目前傾向于采用UCSF 標(biāo)準(zhǔn)。如何在保證短缺供肝資源的最合理使用與救治更多肝癌患者間尋求平衡，有待于依據(jù)高水平的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)形成共識。應(yīng)關(guān)注肝癌肝移植術(shù)前和術(shù)后輔助治療及正確使用免疫抑制劑對預(yù)后的影響。

肝癌局部消融治療主要適用于直徑＜5 cm 的單個腫瘤、或直徑＜3 cm 且不超過3個病灶、無血管或膽管侵犯、無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的早期患者。對于直徑＜3 cm、病灶數(shù)＜3個的肝癌，其療效接近手術(shù)切除，但對患者的損傷遠(yuǎn)低于手術(shù)治療。迄今尚無充分的證據(jù)表明，局部消融治療較大的腫瘤(3～5 cm)、多發(fā)腫瘤(3個以上的結(jié)節(jié))和Child-Pugh B級的患者，能取得與手術(shù)治療相當(dāng)?shù)木徑饴屎徒Y(jié)局。目前不推薦對＞5 cm 的病灶單純施行局部消融治療。對于無門靜脈癌栓或肝外轉(zhuǎn)移的小肝癌通過綜合方法擴(kuò)大消融范圍可提高療效，亦可與肝動脈栓塞聯(lián)合應(yīng)用治療大肝癌，但治療靠近臟器或大血管周圍的腫瘤需慎重。

肝動脈化療栓塞(TACE)是肝癌最常用的非手術(shù)治療方法，主要適用于不能切除的中晚期肝癌，特別是以右葉為主的多發(fā)病灶、或術(shù)后復(fù)發(fā)而不能手術(shù)切除者。薈萃分析表明，TACE 延長肝癌患者的生存期。但化療栓塞術(shù)后殘癌的存在、局部缺氧致殘癌細(xì)胞及血管內(nèi)皮細(xì)胞的增殖、及激活HBV 病毒的復(fù)制等是其不容忽視的問題，也是其必須與其他治療聯(lián)合應(yīng)用的依據(jù)。對于多次化療栓塞導(dǎo)致肝功能損傷或肝功能失代償產(chǎn)生的后果亦應(yīng)予高度重視。TACE 結(jié)合局部消融治療療效優(yōu)于單獨(dú)TACE治療。近年來臨床應(yīng)用的90Y-微球放射栓塞和藥物洗脫微球(drug elution beads，DEB)栓塞治療，其腫瘤局部控制率優(yōu)于常規(guī)TACE，安全性也得到肯定。應(yīng)重視介入治療術(shù)后影像學(xué)評估和肝臟功能的恢復(fù)，并根據(jù)具體病情延長治療間隔。

放射治療對于全身情況較好，肝功能基本正常的局限性腫瘤有一定療效。病情較重者可用以緩解癥狀，如肝門區(qū)腫瘤或膽管壓迫所致的阻塞性黃疸、骨轉(zhuǎn)移引起的劇痛等。應(yīng)強(qiáng)調(diào)放療技術(shù)的準(zhǔn)確應(yīng)用，盡可能防護(hù)放射性肝損傷;同時(shí)應(yīng)注意放射損傷導(dǎo)致的免疫抑制有可能促進(jìn)腫瘤的播散。

分子靶向藥物索拉非尼適合于肝功能Child-Pugh A 的不能手術(shù)切除或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的肝癌患者;對于Child-Pugh B 患者，治療時(shí)需嚴(yán)密觀察。索拉非尼聯(lián)合介入治療(TACE、DEB)、輔助根治性治療(肝移植、切除、局部消融)的療效有待于多中心的隨機(jī)對照臨床試驗(yàn)結(jié)果來證實(shí)。其他分子靶向藥物對肝癌療效也正在進(jìn)行臨床試驗(yàn)。

對于無禁忌證的晚期肝癌患者，化療仍不失為可供選擇的治療方法。但常規(guī)的化療藥物全身治療肝癌有效率低、不良反應(yīng)明顯、生存時(shí)間無改善，迄今尚無標(biāo)準(zhǔn)的化療方案。奧沙利鉑聯(lián)合FOLFOX4方案，最近獲批應(yīng)用于不能手術(shù)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的肝癌，有望改善晚期患者的預(yù)后。

肝癌的治療必須同時(shí)關(guān)注基礎(chǔ)肝病的治療。應(yīng)注意檢測乙型肝炎病毒(HBV)和(或)丙型肝炎病毒(HCV)載量，針對患者的具體情況選用核苷(酸)類似物或干擾素，制訂合理的治療方案，及時(shí)采取有效的抗病毒治療抑制HBV/HCV 的復(fù)制和再激活，有助于改善肝功能，減少根治性治療后的復(fù)發(fā)，控制肝癌的發(fā)生和病情進(jìn)展。

2 依據(jù)原發(fā)性肝癌不同病情綜合治療的選擇［1，3］

原發(fā)性肝癌的治療應(yīng)依據(jù)腫瘤的大小和數(shù)目、腫瘤侵襲的部位和范圍、血管侵犯和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移情況、患者肝功能代償程度以及全身狀況全面衡量，針對具體病情和不同階段實(shí)施個體化的綜合治療。對于ECOG 0-2 分、Child-Pugh A 或B 級、無脈管侵犯和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、單個腫瘤直徑＜5 cm 或腫瘤數(shù)目2～3個、最大直徑≤3 cm 的患者，首先考慮手術(shù)切除，其中腫瘤最大直徑≤3 cm 的患者也可首先考慮消融治療。手術(shù)切除的優(yōu)勢是轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)率低、無瘤生存率高;而經(jīng)皮消融并發(fā)癥發(fā)生率低、恢復(fù)快和住院時(shí)間短。對小肝癌選擇外科手術(shù)或消融治療，應(yīng)根據(jù)患者具體病情、本單位技術(shù)條件及患者意愿等全面考慮后選擇合適的首選治療手段。如患者身體狀況能耐受，仍首選外科治療，同時(shí)可清除相應(yīng)肝段或肝葉的微小轉(zhuǎn)移灶。局部消融治療可作為手術(shù)切除以外的選擇。對于2～3個癌灶位于不同區(qū)域、肝功能較差(包括Child-Pugh B 級或護(hù)肝治療后可達(dá)B級)者，可首先考慮局部消融治療。肝臟深部或中央型≤3 cm 的肝癌，可優(yōu)先選擇局部消融。局部消融后多數(shù)患者還需采用綜合性輔助治療。不適宜手術(shù)切除的患者可考慮放射治療。不能耐受或不適宜上述治療但符合肝移植標(biāo)準(zhǔn)，可考慮肝移植。局部消融與肝移植或解剖性肝切除術(shù)的對照比較目前尚無循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

對于2～3個腫瘤，最大直徑＞3 cm 或單個腫瘤＞5 cm 的患者，手術(shù)切除的生存率高于TACE。因肝功能儲備功能不足或包膜不完整而不能手術(shù)切除者，可采用TACE。不能耐受或不適宜其他抗腫瘤治療而符合UCSF 標(biāo)準(zhǔn)者，也可考慮肝移植?？墒中g(shù)切除的肝癌，原則上術(shù)前不施行TACE。對于4個以上的腫瘤，可首選TACE 治療，也可與局部消融治療聯(lián)合應(yīng)用，一般不宜首先考慮手術(shù)切除治療。

合并門靜脈主要分支癌栓的患者，如預(yù)計(jì)無法完整清除腫瘤及肉眼癌栓，可行放療和/或門靜脈支架植入和TACE。當(dāng)腫瘤和癌栓可被整塊切除，可施行以外科為主的綜合治療(序貫應(yīng)用手術(shù)切除腫瘤、門靜脈切取癌栓、化療泵植入+術(shù)后門靜脈肝素沖洗、持續(xù)灌注化療+TACE)。對于下腔靜脈癌栓患者，如因腫瘤壓迫所致且無癥狀，可僅采用TACE治療，觀察腫瘤是否縮小。如果癌栓由腫瘤侵犯下腔靜脈引起，在TACE 同時(shí)或先放置下腔靜脈支架，并可聯(lián)合放療。同時(shí)建議聯(lián)合或序貫應(yīng)用系統(tǒng)治療(如索拉非尼等)。肝功能失代償?shù)母伟┗颊?，如符合UCSF 適應(yīng)證標(biāo)準(zhǔn)，可考慮進(jìn)行肝移植。已有肝外轉(zhuǎn)移的患者，以系統(tǒng)治療為主，包括分子靶向治療、系統(tǒng)化療、生物治療和中醫(yī)藥治療等;同時(shí)可酌情采用姑息性放療(控制骨轉(zhuǎn)移疼痛)。

3 加強(qiáng)多學(xué)科綜合治療的研究

肝癌的臨床治療雖然取得長足進(jìn)展，但仍面臨嚴(yán)峻的挑戰(zhàn)。肝癌的治療涉及多種學(xué)科，由于循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的缺乏、臨床醫(yī)生知識和技能的局限、過度治療的存在乃至經(jīng)濟(jì)利益的驅(qū)動，肝癌的綜合治療還面臨諸多障礙。多學(xué)科團(tuán)隊(duì)(multidisciplinary team，MDT)是開展肝癌綜合治療的最佳模式。各相關(guān)學(xué)科相輔相成，各種治療方法合理應(yīng)用，制定最佳的個體化綜合治療方案，避免治療不當(dāng)或者過度治療。對肝癌治療應(yīng)具有整體觀念，在著重消滅腫瘤的同時(shí)，注意保護(hù)肝臟等重要臟器功能，改善腫瘤微環(huán)境，增強(qiáng)抗腫瘤生物學(xué)效應(yīng)。為此，應(yīng)重視加強(qiáng)交流和協(xié)作，探討有效的肝癌綜合治療模式，進(jìn)行實(shí)事求是地分析和總結(jié)，并開展多中心隨機(jī)對照研究，切實(shí)提高肝癌規(guī)范化診療水平。

［1］葉勝龍.重視原發(fā)性肝癌的多學(xué)科綜合治療［J］.中華肝臟病雜志，2013，21(5):321－323.

［2］葉勝龍.肝癌臨床診治中面臨的主要困難［J］.外科理論與實(shí)踐，2010，15(3):211－313.

［3］中國抗癌協(xié)會肝癌專業(yè)委員會，中國抗癌協(xié)會臨床腫瘤學(xué)協(xié)作專業(yè)委員會，中華醫(yī)學(xué)會肝病學(xué)分會肝癌學(xué)組.原發(fā)性肝癌規(guī)范化診治專家共識［J］.中華肝臟病雜志，2009，17(6):403－410.