陸小華，朱小慶，茅國(guó)新

肝細(xì)胞癌（hepatocelluar carcinoma，HCC）是臨床上最常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，是嚴(yán)重威脅我國(guó)人民健康和生命的重大疾病之一。HCC惡性程度高，起病隱匿、發(fā)展迅速，發(fā)現(xiàn)時(shí)多已至中晚期，療效和預(yù)后較差。其主要致病因素包括HBV/HCV感染、黃曲霉毒素B1（AFB1）暴露、酗酒和環(huán)境污染等。它的發(fā)生和演進(jìn)是多因素、多基因和多階段、多途徑的復(fù)雜過(guò)程。大量流行病學(xué)研究表明，遺傳因素在HCC發(fā)病中起重要作用。在HCC的病因中，遺傳因素約占所有危險(xiǎn)因素的60%。單核苷酸多態(tài)性（single nucleotide polymorphism，SNP）作為第3代遺傳標(biāo)記，是人類基因組中最常見(jiàn)的多態(tài)性表現(xiàn)形式，已成為研究HCC遺傳易感性的重要手段。本文對(duì)HCC相關(guān)SNP的研究進(jìn)展作一綜述。

1 原癌基因和抑癌基因多態(tài)性

1.1 HBx基因

在乙型肝炎病毒基因中，HBx基因在HCC的發(fā)生過(guò)程中起主要作用。HBx雖不是癌基因，但它是一個(gè)非特異性反式激活因子，可反式激活原癌基因C-myc、C-myb，并能使抑癌基因p53突變、失活，在調(diào)節(jié)原癌基因蛋白所必需的致瘤性和抗凋亡能力中發(fā)揮關(guān)鍵作用。研究發(fā)現(xiàn)與HCC相關(guān)的HBx基因突變位點(diǎn)主要有 A1762T/G1764A、C1653T、T1753V等。其中A1762T/G1764A雙突變形式最為常見(jiàn)。李偉等[1]研究發(fā)現(xiàn)HCC患者癌組織及癌旁組織HBx A1762T/G1764A雙突變率分別為93%和47%。倪秀瑩等[2]研究發(fā)現(xiàn) HCC組患者肝組織A1762T/G1764A雙突變率為85.7%，明顯高于非HCC組（包括乙型病毒性肝炎和肝硬化）患者的雙突變率40.6%。

1.2 p53基因

p53是一個(gè)重要的抑癌基因，能通過(guò)誘導(dǎo)細(xì)胞周期停滯和DNA損傷后癌基因激活的細(xì)胞凋亡防止癌變。其多態(tài)性是HCC常見(jiàn)的基因改變之一。韓國(guó)一項(xiàng)包括了287例HBV相關(guān)性HCC患者和296例健康對(duì)照的研究[3]以及 Sumbul等[4]針 對(duì)土耳其人群的研究（病例組和對(duì)照組均為119例）均發(fā)現(xiàn)，p53基因第4外顯子的72位密碼子發(fā)生Arg→Pro轉(zhuǎn)換使HCC發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)顯著增加。突變p53基因編碼的蛋白可能會(huì)增加胰島素樣生長(zhǎng)因子Ⅱ（IGF-Ⅱ）異常表達(dá)，使細(xì)胞增殖活性提高，導(dǎo)致細(xì)胞惡性轉(zhuǎn)化，進(jìn)而導(dǎo)致HCC發(fā)生。

1.3 同源丟失性磷酸酶張力蛋白基因（PTEN）

PTEN基因作為目前已知的唯一可使脂類去磷酸化的抑癌基因，廣泛表達(dá)于人體正常組織細(xì)胞中。其突變可致磷酸酶活性下降，細(xì)胞惡性增殖和侵襲能力增強(qiáng)，同時(shí)抑制細(xì)胞凋亡，導(dǎo)致惡性轉(zhuǎn)化加劇，從而誘發(fā)HCC形成。Ding等[5]對(duì)中國(guó)漢族134例HCC患者和215例健康對(duì)照者進(jìn)行PTEN基因rs10490920、rs532678、rs701848 SNP 和 rs34421660插入/缺失單倍型關(guān)聯(lián)分析發(fā)現(xiàn)，T-C-C-缺失單倍型降低 HCC 發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)（OR=0.19，95%CI：0.06～0.56），而T-T-T-插入單倍型則使HCC發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加（OR=1.63，95%CI：1.14～2.33）。

2 毒物代謝酶基因多態(tài)性

2.1 細(xì)胞色素P450基因

細(xì)胞色素 P450（cytochrome P450，CYP450）屬于血紅蛋白類酶，是微粒體混合功能氧化酶系中最重要的一族氧化酶。其在肝臟中含量最豐富，與肝臟疾病關(guān)系密切。乙醇可誘導(dǎo)肝細(xì)胞色素P4502E1（CYP2E1），啟動(dòng)微粒體乙醇氧化途徑，增加乙醛產(chǎn)量，并伴有氧自由基的產(chǎn)生，造成包括DNA在內(nèi)的多種生物大分子損傷。葉新平等[6]針對(duì)廣西300例肝細(xì)胞癌和292例對(duì)照的調(diào)查顯示，飲酒且攜帶突變CYP2E1基因者患HCC風(fēng)險(xiǎn)增加。Imaizumi等[7]針對(duì)日本人群CYP450基因SNP（包括CYP1A1、CYP1A2、CYP2A6、CYP2E1 等在內(nèi)）的研究發(fā)現(xiàn)，攜帶CYP1A2-3860G＞A突變基因型，且存在吸煙因素的慢性肝病患者發(fā)生HCC的風(fēng)險(xiǎn)顯著增加。

2.2 環(huán)氧化物水解酶1基因（EPHX1）

EPHX1屬Ⅱ相代謝酶，在機(jī)體各種器官和組織中均有表達(dá)，尤其在肝臟及腎臟中表達(dá)水平最高。其主要功能是催化各種具有活性的外源性環(huán)氧化物以及Ⅰ相代謝過(guò)程中所產(chǎn)生的各種不穩(wěn)定的環(huán)氧化物水解，形成可溶性物質(zhì)排出體外。風(fēng)險(xiǎn)基因型攜帶者由于對(duì)具有致癌作用的環(huán)氧化物代謝緩慢，從而造成HCC易感性增加。賀菽嘉等[8]針對(duì)中國(guó)人群進(jìn)行的研究發(fā)現(xiàn)，EPHX1基因第3外顯子的第113位密碼子基因型為His/His，且存在吸煙因素時(shí)發(fā)生HCC的風(fēng)險(xiǎn)顯著增加。

3 DNA修復(fù)基因多態(tài)性

3.1 X線修復(fù)交叉互補(bǔ)組1基因（XRCC1）

XRCC1基因編碼的蛋白參與DNA損傷后單鏈斷裂或堿基切除修復(fù)，若發(fā)生突變，可能會(huì)改變基因功能，影響個(gè)體腫瘤易感性。印度的Kiran等[9]研究發(fā)現(xiàn)，XRCC1基因的Arg194Trp和Arg280His突變均增加HCC的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，OR值及95%CI分別為2.27（1.01～5.08）和 4.95（2.48～9.89）。 Pan 等[10]通過(guò)對(duì)國(guó)內(nèi)202例HCC患者與236例健康對(duì)照的研究發(fā)現(xiàn)，XRCC1基因第10外顯子的第399位密碼子發(fā)生Arg→Glu轉(zhuǎn)換，降低DNA修復(fù)能力，增加HCC易感性。攜帶Arg/Glu基因型，尤其是年齡＞50歲，有飲酒史者發(fā)生HCC的風(fēng)險(xiǎn)顯著增加（OR=1.95，95%CI：1.14～3.57）。

3.2 人類8-羥基鳥嘌呤DNA糖苷酶基因（hOGG1）

該基因編碼蛋白可特異性切除DNA氧化損傷產(chǎn)生的具有高致突變性的8-羥基鳥嘌呤（8-oxoG），從而使損傷得以修復(fù)。Ji等[11]對(duì)山東省500例HCC患者及507例健康對(duì)照者的研究發(fā)現(xiàn)，與hOGG1-326Ser/Ser野生基因型相比，hOGG1-326Ser/Cys及Cys/Cys突變基因型增加了HCC發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)（OR=2.14，95%CI：1.57～2.91）。 Yuan 等[12]對(duì)四川省 350例HCC患者和400例健康對(duì)照者的研究亦發(fā)現(xiàn)，hOGG1 Ser326Cys突變顯著增加HCC發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。

3.3 著色性干皮病基因D（XPD）

XPD作為一種剪切修復(fù)基因，參與核苷酸的切除修復(fù)及基礎(chǔ)轉(zhuǎn)錄。目前，在該基因SNP與疾病易感性關(guān)聯(lián)的研究中，以751位點(diǎn)研究最多。該位點(diǎn)A～C突變可導(dǎo)致相應(yīng)Lys→Gln轉(zhuǎn)換。雜合子、突變純合子均可降低堿基切除修復(fù)能力，與HCC易感性相關(guān)。國(guó)內(nèi)Long等[13]進(jìn)行的一項(xiàng)病例對(duì)照研究（618例HCC和712例對(duì)照）發(fā)現(xiàn)，XPD-751雜合突變型Lys/Gln和純合突變型Gln/Gln較野生型Lys/Lys均增加HCC的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，OR分別為1.75（95%CI：1.30～2.37）和 2.47（95%CI：1.62～3.76）。

4 白細(xì)胞介素基因多態(tài)性

4.1 白細(xì)胞介素-6（IL-6）

IL-6是一種多效性細(xì)胞因子，與多種腫瘤的發(fā)生、發(fā)展關(guān)系密切，其可干預(yù)細(xì)胞的黏附性和活力、腫瘤特異性抗原的表達(dá)及腫瘤細(xì)胞的增殖等，影響腫瘤的進(jìn)展。意大利的Falleti等[14]對(duì)219例肝硬化后肝移植患者進(jìn)行一項(xiàng)IL-6 SNP（包括-1363G＞T，-597G ＞ A，-572G ＞ C，-174G ＞C 和＋2954G ＞ C）與HCC易感性的研究發(fā)現(xiàn)，IL-6-597G＞A/-174G＞C雙突變的個(gè)體發(fā)生HCC的風(fēng)險(xiǎn)顯著增加。

4.2 白細(xì)胞介素-8（IL-8）

IL-8作為一種多功能的趨化因子，在新生血管形成、炎癥反應(yīng)等多種生理病理過(guò)程中發(fā)揮作用。Chien 等[15]針對(duì)臺(tái)灣人群 IL-8-251T/A、＋781C/T、＋1633C/T、＋2767A/T位點(diǎn)SNP與 HCC遺傳易感性的關(guān)聯(lián)研究發(fā)現(xiàn)，IL-8＋781TT基因型較CC基因型發(fā)生 HCC的風(fēng)險(xiǎn)顯著降低（OR=0.346，95%CI：0.132～0.909），提示＋781TT基因型可能是HCC的保護(hù)因素。目前針對(duì)該基因SNP與HCC易感性關(guān)聯(lián)的研究較少，有待進(jìn)一步研究。

4.3 白細(xì)胞介素-10（IL-10）

IL-10基因啟動(dòng)子中有多個(gè)SNP位點(diǎn)，研究表明這些位點(diǎn)多態(tài)性在體外會(huì)影響IL-10的表達(dá)，從而影響IL-10的生物學(xué)功能。Tseng等[16]以208例HBV相關(guān)HCC患者和344例HBV攜帶者作為對(duì)照的研究發(fā)現(xiàn)，IL-10-592CC基因型個(gè)體較IL-10-592AC和AA基因型個(gè)體患HCC的風(fēng)險(xiǎn)增加；與IL-10-1927AC和CC基因型比較，IL-10-1927AA基因型個(gè)體更易罹患HCC。單倍型分析發(fā)現(xiàn)，IL-10 C592-A1927單倍型的個(gè)體HCC發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)是A592-C1927個(gè)體的 2.6倍（95%CI：1.3～4.9）。 另外，Qiu等[17]針對(duì)廣西地區(qū)人群的研究發(fā)現(xiàn)，與IL-10-819CC基因型相比，TT基因型增加HCC發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。而與IL-10-592CC基因型相比，AA基因型可能是HCC的保護(hù)因素。

4.4 白細(xì)胞介素-12（IL-12）

IL-12處于細(xì)胞免疫的中心地位，具有較強(qiáng)的抗感染、抗腫瘤作用。許多研究證實(shí)其參與HCC的發(fā)生發(fā)展。劉莉等[18]以江蘇省538例HCC患者及535例健康對(duì)照為研究對(duì)象，研究IL-12A rs2243115、rs568408和 IL-12B rs3212227位點(diǎn) SNP與HCC遺傳易感性的關(guān)聯(lián)，發(fā)現(xiàn)攜帶IL-12A rs568408GA或AA突變基因型的個(gè)體較GG野生基因型個(gè)體發(fā)生HCC的風(fēng)險(xiǎn)顯著增高（OR=1.35，95%CI：1.03～1.79）。 Park 等[19]研究 IL-12A ＋6400、＋6624、＋7003位點(diǎn)SNP與HBV持續(xù)感染及HCC發(fā)生的相關(guān)性，并未發(fā)現(xiàn)這些位點(diǎn)SNP與之有關(guān)聯(lián)。

5 生長(zhǎng)因子基因多態(tài)性

5.1 表皮生長(zhǎng)因子（EGF）

EGF作為一種重要的細(xì)胞因子，參與促進(jìn)細(xì)胞增殖、新生血管形成及促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)等多種生理病理活動(dòng)。在肝臟再生修復(fù)過(guò)程中，其表達(dá)水平升高。Zhong 等[20]進(jìn)行的一項(xiàng) Meta 分析顯示，EGF 61 位點(diǎn)GG基因型發(fā)生HCC的風(fēng)險(xiǎn)增加，該位點(diǎn)*A基因型可能是HCC的保護(hù)因素。Li等[21]對(duì)國(guó)內(nèi)338例慢性乙肝患者（186例HCC和152例肝硬化）及186例健康對(duì)照的研究也發(fā)現(xiàn)，攜帶EGF-61GG基因型個(gè)體EGF編碼蛋白表達(dá)水平明顯高于GA或AA基因型。

5.2 血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）

VEGF作為調(diào)控血管生成及維持血管通透性的重要因子，參與多種惡性腫瘤發(fā)生、發(fā)展、轉(zhuǎn)移的各個(gè)步驟。意大利的Giacalone等[22]通過(guò)對(duì)96例HCC、79例肝硬化及162例健康對(duì)照的研究發(fā)現(xiàn)，VEGFA＋936*C基因型個(gè)體發(fā)生HCC的風(fēng)險(xiǎn)增加。Wu等[23]進(jìn)行一項(xiàng)包括93例HCC肝移植術(shù)后患者及99例對(duì)照的研究發(fā)現(xiàn)，VEGF rs3025035 CT基因型是縮短無(wú)復(fù)發(fā)生存期的獨(dú)立因素，表明VEGF基因rs3025035 SNP可能是HCC肝移植術(shù)后復(fù)發(fā)的潛在遺傳標(biāo)記。

5.3 轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β1（TGF-β1）

HCC患者癌組織和血漿中均有不同水平的TGF-β1 mRNA表達(dá)。動(dòng)物模型研究表明，在HCC發(fā)生過(guò)程中能分泌大量的TGF-β1，促進(jìn)癌前期肝細(xì)胞異常增殖、分化。QIi等[24]對(duì)中國(guó)人群研究發(fā)現(xiàn)，慢性HBV感染者中，TGF-β1的-509位點(diǎn)TT基因型者患HCC的風(fēng)險(xiǎn)低于CC基因型，而且病例組中攜帶CC基因型者血漿和HCC組織中TGF-β1 mRNA水平高于TT基因型個(gè)體。但意大利Falleti等[25]研究并未發(fā)現(xiàn)TGF-β1多態(tài)性與HCC相關(guān)聯(lián)。

6 其他

6.1 腫瘤壞死因子α（TNF-α）

TNF-α是一種重要的細(xì)胞因子，參與抗感染和機(jī)體的免疫調(diào)節(jié)。近年來(lái)研究表明，TNF-α基因啟動(dòng)子區(qū)SNP可影響TNF-α表達(dá)，導(dǎo)致不同個(gè)體對(duì)某些疾病易感性和疾病進(jìn)程的差異。土耳其的Basturk 等[26]研究發(fā)現(xiàn)，TNF-α-308*G 基因型頻率在病例組中顯著高于健康對(duì)照組。而宋韶芳等[27]卻發(fā)現(xiàn)-308位點(diǎn)發(fā)生G＞A轉(zhuǎn)換后增加了HCC發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)，認(rèn)為TNF-α-308位點(diǎn)*A基因型可能是HCC的易感基因型，與Basturk等[26]的研究結(jié)果不同，這可能與不同人群、不同遺傳背景有關(guān)。

6.2 COX-2基因

環(huán)氧化酶（Cyclooxygenase，COX）是催化花生四烯酸轉(zhuǎn)化為前列腺素的關(guān)鍵酶。已知環(huán)氧化酶有兩種COX-1和COX-2同工酶。其中COX-2是一種誘導(dǎo)酶，正常狀態(tài)下大多數(shù)組織中不表達(dá)或低表達(dá)，而在多種腫瘤包括HCC組織中高表達(dá)。國(guó)內(nèi)許東奎等[28]通過(guò)對(duì)北京漢族人群的研究發(fā)現(xiàn)，COX-2基因啟動(dòng)子-1195位點(diǎn)AA基因型個(gè)體較GG基因型個(gè)體發(fā)生HCC的風(fēng)險(xiǎn)增加1.57倍（95%CI：1.01～2.44）。而范雪嬌等[29]對(duì)廣西780例HCC患者及780例健康對(duì)照的研究并未發(fā)現(xiàn)該位點(diǎn)SNP與HCC遺傳易感性有關(guān)聯(lián)，與土耳其的Akkiz等[30]的研究結(jié)果一致。

目前學(xué)界普遍認(rèn)為研究基因多態(tài)性最有可能揭示腫瘤易感性的本質(zhì)。HCC的發(fā)病機(jī)制十分復(fù)雜，其發(fā)生、發(fā)展和轉(zhuǎn)移與多種基因的突變、細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)通路和新生血管增生異常等因素密切相關(guān)。HCC的發(fā)生絕非單一分子事件，只有當(dāng)多種基因同時(shí)發(fā)生改變、協(xié)同作用，方可增加發(fā)生HCC的危險(xiǎn)性。分析易感基因的某種基因型、單倍型頻率在HCC患者與正常對(duì)照人群中的分布差異，只能確定某基因型或單倍型個(gè)體對(duì)HCC的易感性。這類基因多態(tài)性僅是HCC遺傳機(jī)制中的諸多作用因素之一。目前國(guó)內(nèi)外仍在進(jìn)行關(guān)于HCC遺傳易感性的研究，若加強(qiáng)基因與基因之間以及基因與環(huán)境因素交互作用的研究，構(gòu)建HCC易感基因單體型圖，將有助于增加對(duì)HCC的認(rèn)識(shí)，有利于更好的在基因組醫(yī)學(xué)水平上采取預(yù)防、診斷和治療措施。

[1]李 偉，劉傳苗，趙守松.原發(fā)性肝細(xì)胞癌患者肝組織中乙型肝炎病毒X基因的變異 [J].實(shí)用醫(yī)學(xué)雜志，2009，25：180-182.

[2]倪秀瑩，王 濤，楊 偉，等.乙型肝炎病毒A1762T/G1764A突變與原發(fā)性肝細(xì)胞癌的關(guān)系 [J].中國(guó)現(xiàn)代普通外科進(jìn)展，2011，14：59-61，74.

[3]Yoon YJ，Chang HY，Ahn SH，et al.MDM2 and p53 polymorphisms are associated with the development of hepatocellular carcinoma in patients with chronic hepatitis B virus infection[J].Carcinogenesis，2008，29： 1192-1196.

[4]Sumbul AT，Akkiz H，Bayram S，et al.p53 codon 72 polmorphism is associated with susceptibility to hepatocellular carcinoma in the Turkish population： a case-control study[J].Mol Biol Rep，2012，39： 1639-1647.

[5]Ding J，Gao Y，Liu R，et al.Association of PTEN polmorphisms with susceptibility to hepatocellular carcinoma in a Han Chinese population[J].DNA Cell Biol，2011，30： 229-234.

[6]葉新平，彭 濤，劉唐威，等.ALDH2和CYP2E1基因多態(tài)性及飲酒習(xí)慣與肝細(xì)胞癌易感性的關(guān)系 [J].衛(wèi)生研究，2010，39：42-45.

[7]Imaizumi T，Higaki Y，Hara M，et al.Interaction between cytochrome P4501A2 geneticpolymorphism and cigarette smoking on the risk of hepatocellular carcinoma in a Japanese population[J].Carcinogenesis，2009，30： 1729-1734.

[8]賀菽嘉，顧永耀，林文珍，等.EPHX1基因多態(tài)性與原發(fā)性HCC 易感性的關(guān)系[J].腫瘤，2008，28：125-128.

[9]Kiran M，Saxena R，Chawla YK，et al.Polymorphism of DNA repair gene XRCC1 and hepatitis-related hepatocellular carcinoma risk in Indian population [J].Mol Cell Biochem，2009，327：7-13.

[10]Pan HZ，Liang J，Yu Z，et al.Polymorphism of DNA repair gene XRCC1 and hepatocellular carcinoma risk in Chinese population [J].Asian Pac J Cancer Prev，2011，12： 2947-2950.

[11]Ji L，Zeng X，Li L，et al.Interaction between the singlenucleotide polymorphism of DNA repair gene hOGG1 and HBV infection and its susceptibility to hepatocellular carcinoma[J].Wei Sheng Yan Jiu，2011，40：705-708.

[12]Yuan T，Wei J，Luo J，et al.Polymorphisms of base-excision repair genes hOGG1326cys and XRCC1280His increase hepatocellular carcinoma risk[J].Dig Dis Sci，2012，57： 2451-2457.

[13]Long XD，Ma Y，Zhou YF，et al.XPD codon 312 and 751 polymorphisms，and AFB1 exposure，and hepatocellular carcinoma risk[J].BMC Cancer，2009，9： 400.

[14]FalletiE，F(xiàn)abris C，Toniutto P，etal.Interleukin-6 polymorphisms and gender：relationship with the occurrence of hepatocellular carcinoma in patients with end-stage liver disease[J].Oncology，2009，77： 304-313.

[15]Chien MH，Yeh CB，Li YC，et al.Relationship of interleukin-8 gene polymorphisms with hepatocellular carcinoma susceptibility and pathological development [J].J Surg Oncol，2011，104：798-803.

[16]Tseng LH，Lin MT，Shau WY，et al.Correlation of interleukin-10 gene haplotype with hepatocellular carcinoma in Taiwan[J].Tissue Antigens，2006，67： 127-133.

[17]Qiu XQ，Bei CH，Yu HP，et al.Study on the relationship between single-nucleotide polymorphisms in IL-6，IL-10 genes and HBV-related hepatocellular carcinoma [J].Zhonghua LiuXing Bing Xue Za Zhi，2011，32： 510-513.

[18]劉 莉，劉 政，徐 研，等.IL-12基因多態(tài)性與原發(fā)性肝細(xì)胞HCC遺傳易感性的關(guān)聯(lián)研究[J].南京醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)，2010，30： 34-38.

[19]Park JS，Cheong JY，Kang JK，et al.Association of interleukin-12 gene polymorphism with persistence of hepatitis B virus infection and hepatocellular carcinoma [J].Korean J Gastroenterol，2007，50： 313-318.

[20]Zhong JH，You XM，Gong WF，et al.Epidermal growth factor gene polymorphism and risk of hepatocellular carcinoma：a meta-analysis[J].PLoS One，2012，7： e32159.

[21]Li Y，Xie Q，Lu F，et al.Association between epidermal growth factor 61A/G polymorphism and hepatocellular carcinoma susceptibility in Chinese patients[J].Liver Int，2010，30： 112-118.

[22]Giacalone A，Montalto G，Giannitrapani L，et al.Association between single nucleotide polymorphisms in the cyclooxygenase-2，tumor necrosis factor-α，and vascular endothelial growth factor-A genes，and susceptibility to hepatocellular carcinoma[J].OMICS，2011，15： 193-196.

[23]Wu LM，Xie HY，Zhou L，et al.A single nucleotide polymorphism in the vascular endothelial growth factor gene is associated with recurrence of hepatocellular carcinoma after transplantation[J].Arch Med Res，2009，40： 565-570.

[24]Qi P，Chen YM，Wang H，et al.-509C ＞ T polymorphism in the TGF-beta1 gene promoter，impact on the hepatocellular carcinoma risk in Chinese patients with chronic hepatitis B virus infection [J].Cancer Immunol Immunother，2009，58： 1433-1440.

[25]Falleti E，F(xiàn)abris C，Toniutto P，et al.TGF-beta1 genotypes in cirrhosis： relationship with the occurrence of liver cancer[J].Cytokine，2008，44：256-261.

[26]Basturk B，Karasu Z，Kilic M，et al.Association of TNF-alpha-308 polymorphism with the outcome of hepatitis B virus infection in Turkey[J].Infect Genet Evol，2008，8： 20-25.

[27]宋韶芳，郜艷暉，陳思東.TNF-α-308位點(diǎn)基因多態(tài)性與環(huán)境因素在HCC發(fā)生中的交互作用[J].廣東藥學(xué)院學(xué)報(bào)，2009，25： 196-201.

[28]許東奎，張雪梅，趙 平，等.COX-2基因啟動(dòng)子區(qū)單核苷酸多態(tài)與HCC遺傳易感性的關(guān)系 [J].中華肝膽外科雜志，2008，14： 840-843.

[29]范雪嬌，仇小強(qiáng)，余紅平，等.COX-2基因單核苷酸多態(tài)性與肝細(xì)胞癌關(guān)聯(lián)的研究[J].中華腫瘤防治雜志，2011，18：405-409.

[30]Akkiz H，Bayram S，Bekar A，et al.Functional polymorphisms of cyclooxygenase-2 gene and risk for hepatocellular carcinoma[J].Mol Cell Biochem，2011，347： 201-208.