心衰令人如坐針氈

隨著SAVOR TIMI 53試驗(yàn)結(jié)果在今年的歐洲心臟病學(xué)會(huì)年會(huì)上發(fā)布，心衰問(wèn)題再次成為了糖尿病科研和臨床治療中關(guān)注的焦點(diǎn)。

心衰與糖尿病自然也成為了EASD年會(huì)的重要話題。John J McMurray 博士（蘇格蘭格拉斯哥大學(xué)）告訴聽(tīng)眾，不僅是糖尿病醫(yī)生應(yīng)當(dāng)和心臟病醫(yī)生一起去重視糖尿病患者的心衰問(wèn)題，管理者們同樣應(yīng)當(dāng)引起重視。我們需要將心衰放到臨床研究中更加突出的位置上，我們可以看到，在各大權(quán)威雜志所發(fā)表的糖尿病人群心血管終點(diǎn)試驗(yàn)中，甚至都沒(méi)有提及糖尿病心血管并發(fā)癥中重要的一個(gè)——心衰。

心衰、死亡率和糖尿病

McMurray博士在發(fā)言中回顧了已有的多項(xiàng)大型心血管終點(diǎn)試驗(yàn)，其中包括預(yù)先設(shè)定了糖尿病亞組的試驗(yàn)，也包括納入了心血管終點(diǎn)的大型糖尿病試驗(yàn)。在12項(xiàng)重要的心血管終點(diǎn)試驗(yàn)中，只有7項(xiàng)試驗(yàn)報(bào)告了心衰這個(gè)終點(diǎn)；更糟糕的是，在24項(xiàng)重要的糖尿病終點(diǎn)試驗(yàn)中，只有10項(xiàng)試驗(yàn)報(bào)告了心衰終點(diǎn)。這些試驗(yàn)包括了VALUE、LIFE、RENAAL、HOPE、LOOK Ahead、ADVANCE、ACCORD等著名的大型試驗(yàn)，而這些試驗(yàn)都是由家喻戶曉的心臟病學(xué)和內(nèi)分泌學(xué)專家所領(lǐng)銜的。

McMurray博士指出，在這些大型試驗(yàn)中，糖尿病患者因心衰住院的可能性和心梗風(fēng)險(xiǎn)相當(dāng)甚至更高，而且要普遍高于中風(fēng)或心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)。當(dāng)我們?nèi)タ刺悄虿∧I病患者時(shí)，情況變得更加令人吃驚。他對(duì)比了LIFE和RENAAL試驗(yàn)中糖尿病患者的心衰住院率，兩項(xiàng)試驗(yàn)都評(píng)估了氯沙坦（VS.安慰劑或阿替洛爾）的影響，而且都在基線排除 了心衰患者。然而，關(guān)鍵問(wèn)題是無(wú)論采取何種治 療，糖尿病腎病患者心衰住院率都比無(wú)腎病糖尿 病患者高2～3倍。類似地，在RENAAL、IDNT和ALTITUDE試驗(yàn)中，糖尿病伴腎病患者最常見(jiàn)的心 血管終點(diǎn)是心衰，發(fā)生率甚至達(dá)到了心梗的2倍。

McMurray博士指責(zé)聽(tīng)眾，大家可能會(huì)在心里說(shuō)，是的，心衰確實(shí)非常常見(jiàn)，是個(gè)大問(wèn)題，可這又怎么樣呢？我想告訴大家的是，心衰事實(shí)上是最致命的心血管并發(fā)癥。

讓我們?cè)偃タ匆幌翷IFE和RENAAL的數(shù)據(jù)，隨訪多年后，伴心衰的糖尿病患者的死亡率至少是無(wú)心衰糖尿病患者的2倍。在ALTITUDE這個(gè)更近期的試驗(yàn)中，因心衰住院患者的死亡率顯著高于因中風(fēng)或終末期腎病住院的患者。

這還不包括致殘率，已有大量證據(jù)顯示，心衰是比心梗甚至中風(fēng)致殘率更高的心血管疾患。可惜，我經(jīng)常聽(tīng)到同事們這樣談?wù)撔乃ヌ悄虿』颊摺爸皇怯悬c(diǎn)踝部水腫”“只不過(guò)有點(diǎn)水液潴留”。我希望通過(guò)這些數(shù)據(jù)，大家不會(huì)再這樣看輕心衰。

歷史會(huì)重演嗎？

心衰問(wèn)題最初是在轟動(dòng)全球的Steve Nissen等人的羅格列酮meta分析中浮出水面的，但最終卻因?qū)π墓５年P(guān)注而黯然失色。為什么對(duì)心梗的關(guān)注會(huì)遠(yuǎn)超過(guò)對(duì)心衰風(fēng)險(xiǎn)的重視呢？McMurray博士諷刺說(shuō)，這你就要去問(wèn)問(wèn)Nissen了。他所關(guān)注的是他認(rèn)為更重要的心梗，但很多時(shí)候，我們會(huì)因?yàn)殛P(guān)注于一件事情而無(wú)法看到更大的畫(huà)面。

羅格列酮事件導(dǎo)致美國(guó)FDA要求新的糖尿病藥物審批時(shí)必須提供心血管終點(diǎn)試驗(yàn)數(shù)據(jù)，SAVOR TIMI 53和EXAMINE正是針對(duì)FDA新標(biāo)準(zhǔn)所設(shè)計(jì)的前兩項(xiàng)研究。

遺憾的是，F(xiàn)DA要求廠家設(shè)計(jì)心血管終點(diǎn)試驗(yàn)時(shí)的終點(diǎn)事件里面并不包括心衰這個(gè)主要的心臟不良事件，而最具代表性的設(shè)計(jì)是心梗、中風(fēng)和心血管死亡的復(fù)合終點(diǎn)。

此外，F(xiàn)DA指南中所說(shuō)的“其他心血管終點(diǎn)”還包括不穩(wěn)定型心絞痛和血運(yùn)重建，但卻明顯地漏掉了“房里的大象”——心衰。McMurray博士表示自己很難相信，F(xiàn)DA會(huì)忽略心衰而提到冠脈血運(yùn)重建這類相對(duì)“軟”的終點(diǎn)。ESC的指南要略好一些，雖然焦點(diǎn)仍然放在“動(dòng)脈粥樣硬化所致終點(diǎn)”上，但至少提到心衰應(yīng)當(dāng)被考慮。

然而，F(xiàn)DA最近對(duì)藥企提出的新要求帶了一個(gè)令人擔(dān)憂的結(jié)果，16項(xiàng)針對(duì)降糖藥物的心血管終點(diǎn)試驗(yàn)，不論是即將開(kāi)始還是已經(jīng)在進(jìn)行中的，總共納入了幾乎150,000名患者，這里面沒(méi)有一項(xiàng)研究將心衰列為主要終點(diǎn)之一。鑒于近來(lái)新型DPP-4抑制劑傳出的心衰信號(hào)，我們應(yīng)該給予足夠的重視。

降糖藥對(duì)心衰患者的安全性

Barrie Fisher博士（蘇格蘭格拉斯哥皇家醫(yī)院）作為這一專題的另一個(gè)發(fā)言人，他談到了從心衰患者角度，降糖藥物是否安全的問(wèn)題。

Fisher博士首先表示自己恐怕沒(méi)有足夠的“底氣”來(lái)給出答案。通過(guò)回顧有限的證據(jù)，他得出的結(jié)論是，二甲雙胍“可能”是安全的，磺脲類“我們不確定”，格列酮類“不”，DPP-4抑制劑“可能不，但還需要更多數(shù)據(jù)”，GLP-1受體激動(dòng)劑“還不知道”。

SAVOR-TIMI 53已經(jīng)因心衰問(wèn)題在本次會(huì)議上成為熱點(diǎn)，EXAMINE所報(bào)告的心衰事件也在增加，F(xiàn)isher博士預(yù)測(cè)此類藥物中的其他成員將面臨新的審查。他還提到VIVIDD研究，該研究評(píng)估了此類藥物中的維達(dá)列汀，結(jié)果顯示，使用52周，與安慰機(jī)組相比，左心室射血分?jǐn)?shù)無(wú)差異，然而，左心室舒張末期和收縮末期容積存在顯著差異。容積的改變對(duì)于心衰患者來(lái)說(shuō)并不是一件好事。

此外，F(xiàn)isher博士還提到DPP-4在一系列多肽的降解中扮演角色，那么心衰住院率的增加是否可以用某種或某些多肽的蓄積來(lái)解釋呢？更進(jìn)一步的問(wèn)題是，這是某個(gè)藥還是某類藥的作用呢？這種問(wèn)題僅存在于心衰患者中的某個(gè)特點(diǎn)人群，還是普遍存在？隨著心血管終點(diǎn)研究的進(jìn)一步開(kāi)展，我們將密切關(guān)注研究結(jié)果。

對(duì)于GLP-1受體激動(dòng)劑，F(xiàn)isher博士指出，這些藥物在“弱勢(shì)群體”（尤其是老年患者）中，存在已知的容量不足風(fēng)險(xiǎn)。對(duì)于心衰患者，我們希望降低液體容量，但并非過(guò)度降低。因此，這類藥物可能對(duì)心衰患者存在額外益處，也可能存在額外的危害?，F(xiàn)在做出定論還為時(shí)尚早。

心臟病醫(yī)生：篩查糖尿病，關(guān)注心衰

該專題第三位發(fā)言人Darren McGuire博士（美國(guó)德州大學(xué)西南醫(yī)學(xué)院）作為心臟病學(xué)專家，回顧了基于證據(jù)的能夠降低糖尿病和非糖尿病人群心衰風(fēng)險(xiǎn)的藥物。他指出，這些藥物對(duì)于兩組人群的效果相似，但考慮到糖尿病患者存在更高的心衰風(fēng)險(xiǎn)，控制危險(xiǎn)因素的益處很可能會(huì)被放大。

McGuire博士還提到一個(gè)關(guān)鍵問(wèn)題，即未識(shí)別糖尿病的患者所占比例巨大，甚至在心內(nèi)科就醫(yī)的患者也是如此。他引用了四個(gè)心血管疾病隊(duì)列，在接受心血管手術(shù)的患者中，新診斷糖尿病的比例在15%到30%以上。加上此前已診斷糖尿病的患者，糖尿病患者在這四個(gè)隊(duì)列中達(dá)到了半數(shù)。

談到很多醫(yī)生沒(méi)有對(duì)心衰在糖尿病患者中的影響給予足夠重視，McGuire博士還拿自己作為例子，他提到，雖然自己關(guān)注糖尿病已經(jīng)15年，但長(zhǎng)久以來(lái)一直在關(guān)注動(dòng)脈粥樣硬化，而忽視了心衰，直到被邀請(qǐng)來(lái)做這個(gè)報(bào)告。因此，他希望所有醫(yī)生在治療糖尿病患者時(shí)，應(yīng)該警惕心衰并給予積極治療，同時(shí)認(rèn)真考慮降糖藥物的選擇問(wèn)題。