秦秀嬌 閆百靈 趙慧穎 (吉林大學(xué)第一醫(yī)院心血管中心，吉林 長(zhǎng)春 3002)

血脂異常是冠心病最重要的危險(xiǎn)因素，脂肪組織不僅是傳統(tǒng)意義上的能量?jī)?chǔ)庫(kù)，而且還是體內(nèi)最大的內(nèi)分泌器官。脂肪組織可分泌脂聯(lián)素、瘦素、抵抗素、TNF-α、IL-6、纖溶酶原激活物抑制劑-1(PAI-1)、單核細(xì)胞趨化因子(MCP-1)等眾多的脂肪細(xì)胞因子及蛋白，其中許多因子與動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生和發(fā)展密切相關(guān)。內(nèi)臟脂肪組織增加已被公認(rèn)為是動(dòng)脈粥樣硬化性疾病和代謝綜合征的一個(gè)重要危險(xiǎn)因素。而心外膜脂肪(EAT)作為沉積在心臟周圍特別是圍繞在冠狀動(dòng)脈周圍的內(nèi)臟脂肪近年來(lái)也日益引起人們的關(guān)注，越來(lái)越多的研究表明其與冠心病相關(guān)。

1 心外膜脂肪組織的解剖概述

心外膜脂肪位于心肌和心包臟層之間，是與內(nèi)臟脂肪同起源于內(nèi)臟中胚層的棕色脂肪組織。它在不同的種屬分布不同，豐富存在于豚鼠、兔、大型哺乳動(dòng)物和人類中，但在實(shí)驗(yàn)室的大鼠和小鼠中很少或沒(méi)有。在成年人心臟中，心外膜脂肪覆蓋了80%的心臟表面，主要位于右心室，特別是沿著右心室游離壁前壁和左心室尖部，因?yàn)闆](méi)有特殊的筋膜結(jié)構(gòu)將其分開(kāi)，心外膜脂肪和心肌成分之間有密切的聯(lián)系，他們由同一冠脈供血。心外膜脂肪數(shù)量占全身脂肪重量的0.02%。心外膜脂肪量和總脂肪量無(wú)關(guān)，因此體重指數(shù)(BMI)不是心外膜脂肪厚度主要的決定因素〔1〕。基因可能為其決定因素之一，但肥胖卻大大增加其風(fēng)險(xiǎn)。

2 心外膜脂肪組織的生化特性

心外膜脂肪與其他脂肪庫(kù)相比，脂肪細(xì)胞體積最小、蛋白含量高、葡萄糖利用率低，質(zhì)量不易減輕，游離脂肪酸合成和分解的速率也明顯高于其他脂肪倉(cāng)庫(kù);但與脂質(zhì)代謝有關(guān)的一些關(guān)鍵酶，脂蛋白脂酶、硬脂酰輔酶A、去飽和酶和乙酰輔酶A羧化酶的表達(dá)較低，它還能緩沖冠狀動(dòng)脈因動(dòng)脈搏動(dòng)和心臟收縮引起的扭轉(zhuǎn)，促進(jìn)冠狀動(dòng)脈重塑。

心外膜脂肪的代謝和其他脂肪庫(kù)的不同，表明它有更獨(dú)特的調(diào)節(jié)方式。在年輕的成年豚鼠中，游離脂肪酸的合成、釋放和衰減率相應(yīng)于兒茶酚胺而變化。一方面，心外膜脂肪可以捕獲和儲(chǔ)存血管內(nèi)游離脂肪酸，在冠狀動(dòng)脈內(nèi)游離脂肪酸增加過(guò)程中，保護(hù)心肌細(xì)胞免于暴露于高濃度的游離脂肪酸，在心肌和局部血管床之間起緩沖作用，能保護(hù)心臟對(duì)抗過(guò)高的脂肪酸水平，避免其干擾心臟的電生理活動(dòng)，造成嚴(yán)重的心律失常。另一方面，心外膜脂肪的高脂肪分解活性可使其成為心肌細(xì)胞的能量?jī)?chǔ)備源，以滿足心肌能量需求的增加，特別是在缺血條件下〔2〕。心外膜脂肪組織的高分解可能歸因于內(nèi)臟脂肪組織中胰島素的抗脂肪分解效應(yīng)下降和β-腎上腺能受體活性的增加，特別是 β3 受體〔3〕。

3 心外膜脂肪組織中脂肪因子與冠心病的關(guān)系

除了具有傳統(tǒng)意義上能量?jī)?chǔ)庫(kù)的作用，脂肪組織還產(chǎn)生許多影響能量代謝、免疫和血管炎性反應(yīng)的生物活性分子，統(tǒng)稱為脂肪因子，通過(guò)旁分泌或滋養(yǎng)血管分泌的途徑作用于冠狀動(dòng)脈壁。這些因子包括TNF-α、白細(xì)胞介素(IL)、抵抗素(resistin)、MCP-1、瘦素(leptin)、脂聯(lián)素(adiponectin)、PAI-1、血管緊張素原(AGT)和內(nèi)脂素(visfatin)等。白細(xì)胞介素在傳遞信息，激活與調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞，介導(dǎo)T、B細(xì)胞活化、增殖與分化及在炎癥反應(yīng)中起重要作用。TNF-α是多能的細(xì)胞因子，是影響非酯化脂肪酸代謝和心肌收縮力急性反應(yīng)階段的關(guān)鍵介質(zhì)〔3〕。抵抗素是近來(lái)識(shí)別的脂肪細(xì)胞因子，可鏈接肥胖與炎性反應(yīng)，增加冠心病的危險(xiǎn)性〔3〕。單核細(xì)胞趨化蛋白-1通過(guò)促進(jìn)單核細(xì)胞/巨噬細(xì)胞向動(dòng)脈粥樣斑塊局部聚集，誘導(dǎo)慢性炎癥、血管平滑肌增殖，導(dǎo)致動(dòng)脈斑塊不穩(wěn)定甚至破裂及心血管臨床事件的發(fā)生〔4〕。PAI-1和ANGⅡ在纖溶和血栓形成通路中有重要作用。脂聯(lián)素是一種富含在循環(huán)系統(tǒng)具有改善血管功能、抗炎和抗動(dòng)脈粥樣硬化的多分子蛋白〔5，6〕，脂聯(lián)素的表達(dá)僅限于脂肪組織，但矛盾的是，其可減少肥胖。目前雖然沒(méi)有證實(shí)是哪種脂聯(lián)素具有最高的生物活性，但可以明確的是冠心病患者的心外膜脂肪中脂聯(lián)素水平顯著低于非冠心病患者〔7〕。脂聯(lián)素在心外膜脂肪組織中的表達(dá)與性別相關(guān)，在女性中的表達(dá)高于男性，其相關(guān)性強(qiáng)于一些炎性變化類型的存在。這也可解釋為什么冠心病危險(xiǎn)中存在性別差異〔8〕。瘦素作為人們熟知的脂肪因子之一，可以促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞和泡沫細(xì)胞增生、促進(jìn)血管平滑肌細(xì)胞增殖和遷移;增加內(nèi)皮細(xì)胞中內(nèi)皮素-1及單核細(xì)胞趨化蛋白-1的產(chǎn)生;增加氧自由基的生成，還可促血小板聚集和動(dòng)脈血栓形成。盡管有些研究表明瘦素可以引起血管擴(kuò)張，但這種擴(kuò)血管效應(yīng)僅在非常高的濃度下才被觀察到，在生理甚至病理狀態(tài)下都很難達(dá)到。盡管與內(nèi)臟脂肪相比，瘦素主要在皮下、心臟旁脂肪中表達(dá)，但是由于心外膜脂肪解剖上臨近冠脈，它產(chǎn)生的瘦素對(duì)冠脈粥樣硬化的影響也是不容忽視。內(nèi)脂素能誘導(dǎo)內(nèi)皮功能紊亂，刺激血管平滑肌細(xì)胞增殖;還可促炎、增加斑塊不穩(wěn)定性，從而加劇冠心病的進(jìn)展。

Moreno等〔9〕發(fā)現(xiàn)局部缺血引起相應(yīng)的各種氧自由基產(chǎn)生增加，來(lái)源于心外膜的脂肪因子可以通過(guò)旁分泌進(jìn)入血管內(nèi)膜啟動(dòng)炎癥反應(yīng)，進(jìn)而引觸發(fā)脈粥樣硬化。單核細(xì)胞趨化蛋白-1(MCP-1)吸引更多的具有炎性分泌功能的淋巴細(xì)胞和巨噬細(xì)胞推動(dòng)了炎癥反應(yīng)。并伴隨著抵抗素、AGT和PAI-1等重要炎性、纖溶和血栓形成的介質(zhì)表達(dá)增高。在冠狀動(dòng)脈外膜和動(dòng)脈粥樣硬化病變的周圍也發(fā)現(xiàn)了相似的炎性浸潤(rùn)反應(yīng)。脂肪組織釋放炎性介質(zhì)，如TNF-α，能導(dǎo)致血管炎癥的擴(kuò)大，通過(guò)凋亡使斑塊不穩(wěn)定和新生血管形成。相對(duì)于纖維鈣化或無(wú)粥樣硬化的冠狀動(dòng)脈，更多數(shù)量和濃度的巨噬細(xì)胞聚集在有脂質(zhì)核的粥樣硬化的冠狀動(dòng)脈外膜周圍脂肪中。內(nèi)毒素、MCP-1、IL-1β或氧化低密度脂蛋白(LDL)在外膜周圍的存在，促使炎性細(xì)胞滲入動(dòng)脈壁、冠狀動(dòng)脈痙攣或血管內(nèi)膜病變。從冠狀動(dòng)脈周圍組織產(chǎn)生的生物活性分子改變了動(dòng)脈的炎癥動(dòng)態(tài)平衡、調(diào)節(jié)血管和心肌功能。缺乏心外膜脂肪或由心肌橋隔斷的冠狀動(dòng)脈節(jié)段可免受脂肪對(duì)冠狀動(dòng)脈粥樣硬化的影響。當(dāng)然起源于心外膜脂肪組織炎性反應(yīng)也存在一定的益處，例如，刺激血管生成反應(yīng)和在冠狀動(dòng)脈阻塞的冠心病患者中發(fā)展側(cè)支循環(huán)。Hirata等〔10〕發(fā)現(xiàn)，與非冠心病患者相比冠心病患者心外膜脂肪組織中巨噬細(xì)胞的浸潤(rùn)明顯增強(qiáng)，而在周圍脂肪組織中巨噬細(xì)胞和細(xì)胞因子的變化沒(méi)有顯著的差異，提示心外膜脂肪與冠心病有密切的聯(lián)系。冠心病患者的心外膜脂肪較非冠心病患者IL-6的表達(dá)升高，并且隨著受累冠脈數(shù)量的增多，心外膜脂肪中IL-6的表達(dá)升高，加速炎癥反應(yīng)的進(jìn)展，引起冠狀動(dòng)脈粥樣病變，最后導(dǎo)致冠心病的發(fā)生。Silaghi等〔11〕指出與非冠心病患者相比較，冠心病患者心外膜脂肪中起源于巨噬細(xì)胞的腎上腺髓質(zhì)素與1型11β-羥基類固醇脫氫的免疫活性和基因表達(dá)明顯增高，腎上腺髓質(zhì)素是一種很強(qiáng)的擴(kuò)張血管劑，能促進(jìn)新生血管生成，在心臟缺血的早期發(fā)揮重要的代償作用，但晚期亦會(huì)導(dǎo)致斑塊的不穩(wěn)定，促發(fā)不良事件的發(fā)生。

4 心外膜脂肪在預(yù)測(cè)冠心病中的手段

綜上所述，心外膜脂肪與冠心病密切相關(guān)，可作為冠心病的危險(xiǎn)標(biāo)志。而其檢測(cè)方法有MRI、CT、超聲心動(dòng)圖。心臟超聲的優(yōu)勢(shì)在于易操作和費(fèi)用，但也存在許多局限性，譬如不同的種群和人群，心外膜脂肪的厚度存在差異，且其在心臟不同部位分布無(wú)規(guī)則，因此制定冠心病高危的脂肪厚度的閾值會(huì)不同;心外膜脂肪與心肌成分之間無(wú)類此筋膜的結(jié)構(gòu)，相對(duì)低回聲區(qū)相似，所以測(cè)量是會(huì)有誤差。CT同樣可以用于心外膜脂肪組織的測(cè)量，其重復(fù)性更優(yōu)越。而作為測(cè)量EAT的金標(biāo)準(zhǔn)MRI，可將心臟分為一系列短軸切片，追溯每個(gè)切片上的心外膜脂肪，把圖像整合，通過(guò)校正了的Simpson規(guī)則計(jì)算其體積〔12〕，但因其昂貴的價(jià)格及花費(fèi)的時(shí)間不能作為篩查的首選?？傊?，對(duì)心外膜脂肪的測(cè)量及評(píng)估要結(jié)合臨床實(shí)際。

5 結(jié)語(yǔ)

在冠心病發(fā)生發(fā)展中心外膜脂肪組織起著舉足輕重的作用，它所分泌的脂肪因子的失衡在病理情況下影響代謝的平衡，從而促進(jìn)了冠心病的發(fā)生發(fā)展，故可作為預(yù)測(cè)冠心病的又一新標(biāo)志，但是目前關(guān)于心外膜脂肪細(xì)胞的研究較少，所提供的證據(jù)遠(yuǎn)不能闡明心外膜脂肪組織與心臟的形態(tài)學(xué)和功能在解剖學(xué)和臨床上的聯(lián)系，且有些新的因子與冠脈粥樣硬化的關(guān)系尚無(wú)定論，它們影響冠脈粥樣硬化的機(jī)制尚待深入研究。

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