呂雅娜

（江蘇省高新技術(shù)創(chuàng)業(yè)服務(wù)中心，江蘇 南京 210008）

近年來，國家藥品監(jiān)管部門對1998年頒布實施的GMP一直在進(jìn)行修訂，2011年2月12日，《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范 （2010年修訂）》（以下簡稱新版GMP）歷經(jīng)五年修訂、兩次公開征求意見后，終于正式頒布，并于2011年3月1日起正式施行。

1 新版GMP實施步驟及主要變化

1.1 新版GMP實施步驟

自2011年3月1日起，凡新建藥品生產(chǎn)企業(yè)、藥品生產(chǎn)企業(yè)新建（改、擴(kuò)建）車間均應(yīng)符合新版GMP的要求?，F(xiàn)有藥品生產(chǎn)企業(yè)血液制品、疫苗、注射劑等無菌藥品的生產(chǎn)，應(yīng)在2013年12月31日前達(dá)到新版GMP要求。其他類別藥品的生產(chǎn)均應(yīng)在2015年12月31日前達(dá)到新版GMP要求。未達(dá)到新版GMP要求的企業(yè)（車間），在上述規(guī)定期限后不得繼續(xù)生產(chǎn)藥品。2011年3月1日前已經(jīng)受理的認(rèn)證申請，按原規(guī)定完成認(rèn)證工作并核發(fā)《藥品GMP證書》，其有效期最長與上述規(guī)定期限相同。

對于現(xiàn)有《藥品GMP證書》有效期滿、但尚未達(dá)到新版GMP要求的，藥品生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)在原《藥品GMP證書》期滿前6個月，按照《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（1998年修訂）》要求進(jìn)行自查，并將自查結(jié)果報送所在地省級藥品監(jiān)督管理部門。符合要求的，血液制品、疫苗、注射劑等無菌藥品生產(chǎn)企業(yè)現(xiàn)有《藥品GMP證書》有效期延續(xù)至2013年12月31日；其他類別藥品現(xiàn)有《藥品GMP證書》有效期延續(xù)至2015年12月31日。不符合要求的，由省級藥品監(jiān)督管理部門監(jiān)督企業(yè)進(jìn)行整改，整改期間收回《藥品GMP證書》[1]。

1.2 新版GMP主要變化

1.2.1 硬件標(biāo)準(zhǔn)提高

新版GMP分別對生產(chǎn)區(qū)、生產(chǎn)輔助區(qū)、倉儲區(qū)和質(zhì)量控制區(qū)分別提出細(xì)化的標(biāo)準(zhǔn)要求。潔凈區(qū)的潔凈等級引入A、B、C、D級標(biāo)準(zhǔn)，要求潔凈區(qū)溫濕度與所進(jìn)行的藥品生產(chǎn)工藝（操作）相適應(yīng)，不同潔凈等級區(qū)域基礎(chǔ)壓差由5 Pa提高為10 Pa。

1.2.2 軟件管理方面

1）擴(kuò)大了文件管理范圍

新版GMP把所有與產(chǎn)品質(zhì)量有關(guān)的包括質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、生產(chǎn)處方和工藝規(guī)程、規(guī)程、記錄、報告等都納入了GMP文件管理范圍。既擴(kuò)展了文件的管理范疇，還要求有關(guān)文件的內(nèi)容與藥品生產(chǎn)許可、藥品注冊批準(zhǔn)的相關(guān)要求保持一致。

2）細(xì)化了文件系統(tǒng)的建立與運行標(biāo)準(zhǔn)

要求企業(yè)建立文件的起草、修訂、審核、批準(zhǔn)、替換或撤銷、復(fù)制、保管和銷毀等管理系統(tǒng)，建立健全文件分發(fā)、撤銷、復(fù)制、銷毀等活動的管理機制。此外，建立文件編碼系統(tǒng)。

3）強化了記錄類文件管理

明確提出生產(chǎn)過程中形成的各類記錄、報告必須進(jìn)行系統(tǒng)化管理，并提出了批檔案的概念，批檔案應(yīng)由質(zhì)量管理部門負(fù)責(zé)存放、歸檔。

4）細(xì)化了各類文件編寫的具體內(nèi)容

把有關(guān)文件按性質(zhì)分為質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、工藝規(guī)程、批生產(chǎn)記錄、批包裝記錄、操作規(guī)程和記錄五類，并對這五類文件的界定、編制、審核、批準(zhǔn)、修訂等進(jìn)行了具體的管理規(guī)定。

5）增加了電子記錄管理的內(nèi)容

新版GMP規(guī)定所用電子處理系統(tǒng)的詳細(xì)規(guī)程，要求對記錄的準(zhǔn)確性進(jìn)行核對。電子數(shù)據(jù)處理必須有授權(quán)人，更改和刪除情況應(yīng)有記錄。用電子方法保存的批記錄，應(yīng)采用磁帶、縮微膠卷、紙質(zhì)副本或其他方法進(jìn)行備份，以確保記錄的安全，且數(shù)據(jù)資料在保存期內(nèi)應(yīng)便于查閱。

1.2.3 提高了人員素質(zhì)要求

新版GMP提高了對員工學(xué)歷、資歷、經(jīng)驗與培訓(xùn)的要求，還提出了“關(guān)鍵人員”的概念，對企業(yè)負(fù)責(zé)人、質(zhì)量受權(quán)人、質(zhì)量管理負(fù)責(zé)人以及生產(chǎn)管理負(fù)責(zé)人這四類人員的學(xué)歷、資歷、經(jīng)驗、培訓(xùn)的標(biāo)準(zhǔn)要求做了非常明確的規(guī)定，同時界定了這四類人員各自的職責(zé)以及共同的職責(zé)，強化法律地位。

2 新版GMP對制藥企業(yè)的影響

2.1 新版GMP認(rèn)證成本高

新版GMP的實施對于企業(yè)在硬件、軟件、人員素質(zhì)和現(xiàn)場管理方面標(biāo)準(zhǔn)的提升都要求企業(yè)進(jìn)行投入，新版GMP的技改投入約在300億～500億元，平均每個企業(yè)花費約為1500萬元以上。目前國內(nèi)制藥企業(yè)約5000家，年營業(yè)入不足5000萬元的中小型企業(yè)占到70%以上，如果此次GMP技術(shù)改造投入在1500萬元，幾乎相當(dāng)于這些企業(yè)2到3年的凈利潤，對企業(yè)持續(xù)經(jīng)營產(chǎn)生較大影響。還有一些中小企業(yè)只有一條生產(chǎn)線，如果進(jìn)行升級改造，往往意味著停產(chǎn)。注射劑生產(chǎn)線的升級改造周期更長，停產(chǎn)時間也就更長。這將導(dǎo)致改造期間市場上企業(yè)的產(chǎn)品出現(xiàn)斷供的局面，對企業(yè)品牌和利益都帶來一定的負(fù)面影響[2]。

2.2 專業(yè)人員欠缺

調(diào)研顯示，一些企業(yè)的專業(yè)人才數(shù)量嚴(yán)重不足，僅有少數(shù)專業(yè)人員能較為深入地理解GMP，質(zhì)量管理和控制人員與生產(chǎn)規(guī)模不相匹配，從而無法確保質(zhì)量體系的有效運行。一些企業(yè)高層管理人員多年來未接受藥品GMP和相關(guān)法規(guī)的培訓(xùn)。新版GMP提高了相關(guān)人員的學(xué)歷、資歷與經(jīng)驗要求，要求企業(yè)在GMP等各個專業(yè)培訓(xùn)方面增加投入，這將導(dǎo)致企業(yè)人力成本大幅度增加。

2.3 質(zhì)量管理有機整體體系未建立

新版GMP關(guān)注藥品生產(chǎn)企業(yè)質(zhì)量管理體系的建立和完善，賦予質(zhì)量管理、質(zhì)量控制等更深層次的要求，如將變更控制、偏差處理、風(fēng)險管理、糾正預(yù)防措施、超標(biāo)數(shù)據(jù)處理和產(chǎn)品質(zhì)量回顧納入質(zhì)量保證和質(zhì)量控制體系中。時至今日，仍有部分企業(yè)未領(lǐng)會新版GMP的實質(zhì)，仍舊按照“98版GMP”的要求逐條應(yīng)對，尚未能做到把質(zhì)量管理的各個要素形成有機聯(lián)系的整體，導(dǎo)致質(zhì)量監(jiān)管有關(guān)部門的職責(zé)與部門設(shè)立的初衷相背離[3]。

3 制藥企業(yè)的應(yīng)對措施

3.1 科學(xué)合理進(jìn)行硬件改造

一些制藥企業(yè)在GMP硬件裝備置換上有熱衷于追求采購進(jìn)口裝備的傾向[4]。事實上，目前不少藥企向外國制藥裝備企業(yè)提交的國際訂單已經(jīng)延期制造，甚至收貨時間延后至一年半以上；其次目前進(jìn)口設(shè)備的價格約為國產(chǎn)設(shè)備價格的5～10倍，而選擇進(jìn)口裝備或是國產(chǎn)裝備，在新版GMP審核通過率方面不存在差別。預(yù)計新版GMP的實施，國產(chǎn)制藥裝備仍是主力軍。一方面是國產(chǎn)裝備價格遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于進(jìn)口裝備，另一方面，在交貨時間上也遠(yuǎn)快于進(jìn)口設(shè)備。制藥企業(yè)應(yīng)充分挖掘國產(chǎn)優(yōu)質(zhì)裝備，這樣既可以有效解決國際裝備采購的拖延性，又能充分滿足高效溝通改造的需求。

3.2 加強對員工新版GMP的教育與培訓(xùn)

新版GMP的順利實施要有相應(yīng)的人才，包括管理者和一線操作員工，企業(yè)必須注重對生產(chǎn)一線員工以及企業(yè)質(zhì)量管理核心骨干的培養(yǎng)，加強與相關(guān)技術(shù)部門的互動，對全體員工進(jìn)行質(zhì)量管理與新版GMP的教育與培訓(xùn)，使各級員工形成系統(tǒng)的質(zhì)量管理理念，加深對GMP實質(zhì)的認(rèn)識和理解，系統(tǒng)掌握新版GMP的知識[5]。在此基礎(chǔ)上，在企業(yè)形成種濃厚的新版GMP標(biāo)準(zhǔn)實施的氛圍，形成GMP文化，為新版GMP實施打下牢固的基礎(chǔ)。

3.3 集中精力進(jìn)行軟件升級

新版GMP強調(diào)硬件條件下的軟件能力，而且相比較硬件設(shè)施改造成本和人力成本，軟件的升級是成本最低、效率最高的活動，一套系統(tǒng)科學(xué)的軟件甚至可以彌補硬件和人員素質(zhì)方面的不足。根據(jù)新版GMP要求，企業(yè)需對企業(yè)現(xiàn)有的軟件進(jìn)行修訂、整合與改造，切實提高企業(yè)軟件質(zhì)量和運轉(zhuǎn)水平。

[1]鄧萍,梁毅.新版GMP要求下的文件管理解析[J].機電信息,2011(9):12-14.

[2]溫濤,董國明.符合新版GMP要求的質(zhì)量管理體系構(gòu)建[J].首都醫(yī)藥,2012(10):7-10.

[3]柳飛.中小型制藥企業(yè)實施新版GMP的研究[J].2012(8):14-17.

[4]天耀華.新版GMP實施后我國制藥裝備行業(yè)發(fā)展前景及趨勢[J].機電信息,2011(10):15-18.

[5]黃海燕,馬麗芳.制藥企業(yè)實施新版GMP的思考[J].廣州化工,2012(10):11-14.