陳艷蔡晶

（南方醫(yī)科大學(xué) 南方醫(yī)院藥學(xué)部，廣東 廣州 510515）

0 前言

有學(xué)者預(yù)測，我國今后20年惡性腫瘤發(fā)病和死亡情況，無論男性還是女性，發(fā)病數(shù)和死亡數(shù)均呈現(xiàn)上升趨勢，每10年發(fā)病數(shù)將各增加約100萬例[1]。大劑量甲氨蝶呤MTX指用藥劑量超過1.0g/m2[2]，目前大劑量MTX對多種惡性腫瘤療效顯著，如急性淋巴細(xì)胞白血病、骨肉瘤、惡性淋巴瘤、頭頸部惡性腫瘤、非霍奇金淋巴瘤等，同時(shí)也帶來嚴(yán)重副作用，主要有骨髓抑制，肝、腎毒性，黏膜炎，胃腸道等,甚至引起死亡?，F(xiàn)將我院3例大劑量MTX化療后引起嚴(yán)重不良反應(yīng)病例（骨髓抑制并肝腎功能損害1例，肝功能異常并皮疹1例，腎毒性并黏膜損害1例），報(bào)道如下。

1 病例摘要

例一：患者甲，22歲，“左小腿上段前側(cè)腫脹疼痛20余天,檢查發(fā)現(xiàn)左脛骨上段病變8天”，于2012年10月23日入我院，經(jīng)活檢后病理學(xué)診斷確診為“左脛骨骨肉瘤”，無藥物過敏史，實(shí)驗(yàn)室檢查：血常規(guī)、肝、腎功能正常?；熐耙蝗掌鹦兴?.5L/天及堿化尿液處理，10月27日先后給予MTX12g+5%葡萄糖氯化鈉注射液500mL、長春新堿注射液2mg+5%葡萄糖氯化鈉注射液500ml靜脈滴注化療，化療結(jié)束后給予亞葉酸鈣注射劑（Calcium folinate，CF）0.015g 肌注，q6h，共解救12次，復(fù)查各項(xiàng)結(jié)果正常，生命體征平穩(wěn)后出院。11月2日（化療后第6天）患者因發(fā)熱再次入院，查體：體溫：37.4℃，脈搏：90次/分，呼吸：18次/分，血壓：131/84mmHg，口唇皮膚可見散在潰爛，頸部、胸前、四肢散在瘀、瘀點(diǎn)，尾骶部褥皰，肛周皮膚破潰，雙下肢凹陷性水腫，實(shí)驗(yàn)室檢查：血常規(guī)：WBC：2.47G/L，LYM：0.54G/L，NEU：1.80G/L，RBC：4.59T/L，PLT：90 G/L；肝功能：IBIL：6.00umol/L,DBIL：38.6umol/L,TBIL：44.6umol/L,AST/ALT:0.8，AST：470.5U/L，ALT:617.5U/L；腎功能：CR：695umol/L，UA：992 umol/L，BUN：27.2 mmol/L。 給予呋塞米 20mg、異甘草酸鎂注射液30ml、還原性谷胱甘肽凍干粉針劑8g、重組人粒細(xì)胞集落刺激因子300ug、尖吻蝮蛇血凝酶1iu等對癥處理。入院來行5次血液透析治療，透析后腎功能稍改善，但很快再次惡化，其中化療第13天 （312h）MTX濃度：4.1umol/L， 化療第15天 （360h）MTX濃度：1.51umol/L。化療第16天18:20分患者出現(xiàn)心跳驟停，心電呈一直線，血壓測不到，SP02側(cè)不出，立即給予胸外心臟按壓，給予腎上腺素，急查血?dú)夥治觯核釅A度（PH）:7.167，氧分壓(PO2):40.3mmHg，二氧化碳分壓（PCO2):39.5mmHg。給予碳酸氫鈉125mL靜滴，18:25給予腎上腺素1mg，18:27分患者心率 130次/分，血壓：127mmHg,停止胸外按壓，給予腎上腺素2mg/50mL（10mL/1h），18:47分患者再次出現(xiàn)心跳驟停，心電呈一直線，瞳孔散大固定至邊緣，對光反射消失，心跳呼吸無恢復(fù)，停止搶救，宣布臨床死亡。

例二：患者乙，18歲，分別于2012年8月30日，2012年10月11日順利完成兩次化療，未出現(xiàn)任何不適。2012年12月11日因 “左腓骨近瑞骨肉瘤術(shù)后2周入院化療”，入院血常規(guī)、肝、腎功能基本正常，化療前一日起行水化3.5L/天及堿化尿液處理，12月14日先后給予MTX12g+5%葡萄糖氯化鈉注射液500mL、長春新堿注射液2mg+5%葡萄糖氯化鈉注射液500mL，vd，qd，行第三次化療，6h之后給予CF注射液0.015g，IM，4次/日常規(guī)解救?；熀?天后患者出現(xiàn)肝功異常，72h MTX濃度：0.104umol/L，軀干部出現(xiàn)針尖大小樣紅色皮疹，突出皮膚，壓之褪色。 實(shí)驗(yàn)室檢查：肝功能：AST：398U/L， ALT：312U/L，AST/ALT：1.3；血常規(guī)、腎功能正常。給予異甘草酸鎂注射液20ml、多烯磷脂酰膽堿注射液5mL、還原性谷胱甘肽凍干粉針劑1.8g護(hù)肝等對癥治療。2012-12-25化療后12天患者病情平穩(wěn)，實(shí)驗(yàn)室檢查：肝功能：AST：36.0U/L， ALT：81.9U/L，皮疹逐漸消退次日出院。

例三：患者丙，男，50歲，因“反復(fù)呃逆，頭痛1月余”于2012年12月31日入院，經(jīng)活檢后病理學(xué)診斷確診“左顳葉小B淋巴細(xì)胞淋巴瘤”。實(shí)驗(yàn)室檢查：血常規(guī)，肝、腎功能正常，化療前一日起行水化3.5L/天及堿化尿液處理，2月2日給予甲氨蝶呤注射液3g+0.9氯化鈉注射液500mL，qd，vd，靜滴完畢后給予CF含漱保護(hù)口腔黏膜，加大水化，堿化尿液，化療后24h行CF 0.015g，IM，6h/次，常規(guī)解救。化療后第2天 （48h）MTX濃度：28.26umol/L，尿量減少，實(shí)驗(yàn)室檢查：血常規(guī)：WBC：8.44G/L，LYM：0.82G/L， HGB：96G/L，RBC：8.44G/L， PLT：218G/L ；腎功能：CR：385umol/L，UA：403umol/l，BUN：6.2mmol/L；肝功能正常。行血液透析一次及亞葉酸鈣0.015g，3h/次，繼續(xù)大劑量水化及堿化尿液?；熀蟮?天（120h）MTX濃度：3.13umol/L，患者口腔可見數(shù)個(gè)散在潰瘍，最大約0.5*0.5cm,腹瀉2次，為稀爛便，實(shí)驗(yàn)室檢查：血常規(guī)：WBC：5.07G/L，LYM：0.60G/L， HGB：81G/L，RBC：2.88G/L， PLT：130G/L；腎功能：CR：403umol/L，UA：205umol/L，BUN：6.8mmol/L；肝功能正常。繼續(xù)行大量水化及堿化尿液，并補(bǔ)充每日能量所需，給予給予呋塞米20mg，異甘草酸鎂注射液（天晴甘美）（20ml），注射用重組人白介素—11（巨和粒）1.5mg，重組人粒細(xì)胞集落刺激因子300ug等對癥治療。 化療后第 19天 （456h）MTX濃度：0 umol/L， 血常規(guī)：WBC：7.73G/L，RBC：3.43G/L，PLT：748G/L； 腎 功 能 ：CR：119umol/L，UA：290.7umol/L，BUN：1.8mmol/L；肝功能正常。

2 討論

本文三例患者化療前血常規(guī)、尿、肝、腎均正常，在使用大劑量MTX化療后，例一在化療后第6天出現(xiàn)骨髓抑制，肝、腎功能損壞，口腔潰瘍，高熱癥狀，給予對癥處理，于化療第16天因搶救無效，宣布臨床死亡；例二于2012年8月30日，2012年10月11日順利完成二次化療，在行第三次化療的第3天患者出現(xiàn)肝功能損壞，給予護(hù)肝等對癥處理，在化療第13天病情平穩(wěn)出院，化療后24h、48h、72hMTX濃度分別為：1.585umol/L,0.319 umol/L，小于0.104 umol/L，根據(jù)臨床治療藥物監(jiān)測MTX安全范圍：24h濃度小于40umol/L，48h小于0.5 umol/L,72h小于0.05 umol/L，本例患者M(jìn)TX血藥濃度24h，48h均在安全范圍內(nèi)，在72h代謝遲緩，引起肝功能損害、皮疹癥狀，通過監(jiān)測血藥濃度給予及時(shí)調(diào)整解救方案，給予對癥處理，化療后12天病情平穩(wěn)出院。例三在化療第2天出現(xiàn)腎功能損害，48h MTX濃度:28.26umol/L，化療后第5天出現(xiàn)口腔潰瘍，腹瀉癥狀，120h MTX濃度3.13umol/L，第9天出現(xiàn)高熱癥狀，經(jīng)對癥處理，于化療第19天腎功能恢復(fù)正常水平。

MTX在體內(nèi)的吸收、分布、代謝和排泄存在很大個(gè)體差異，雖有CF解救，但仍有不同程度不良反應(yīng)，甚至有致死危險(xiǎn)，后兩例通過對MTX血藥濃度監(jiān)測及時(shí)調(diào)整解救方案，對已出現(xiàn)不良反應(yīng)癥狀及時(shí)給予對癥處理均好轉(zhuǎn)出院。

甲氨蝶呤屬于周期特異性抗代謝類藥物，主要作用于S期對于增殖旺盛的細(xì)胞周期內(nèi)的細(xì)胞作用較強(qiáng)。MTX與二氫葉酸還原酶有高度親和力，可競爭性地與二氫葉酸還原酶結(jié)合，阻止二氫葉酸還原成四氫葉酸，而影響DNA的合成，抑制腫瘤細(xì)胞的增殖，在殺滅腫瘤細(xì)胞的同時(shí)，不可避免的干擾正常細(xì)胞的代謝，因而臨床表現(xiàn)出不同程度的不良反應(yīng)。MTX所產(chǎn)生不良反應(yīng)機(jī)制尚未清楚，但Andersen等研究了患者中紅細(xì)胞內(nèi)四氫葉酸水平與MTX副作用之間的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)四氫葉酸水平與MTX副作用有關(guān)，而與療效無關(guān)。當(dāng)四氫葉酸水平大于800nmol/L時(shí)，很少發(fā)生副作用。因此，監(jiān)測四氫葉酸水平有可能作為MTX個(gè)體化用藥的指標(biāo)之一[3]。

3 大劑量MTX注意事項(xiàng)

3.1 常規(guī)檢查

化療前應(yīng)行血常規(guī)、肝、腎功能和心功能檢查，無感染等異常情況時(shí)，方可開始應(yīng)用大劑量MTX。

3.2 充分水化

行大劑量MTX化療前一天應(yīng)充分水化，每日輸液量約3000mL/m2，保持尿量100mL/h，MTX應(yīng)用前和用藥后每6h應(yīng)檢查尿液酸度，要求尿液PH＞7，因MTX是弱酸性的，當(dāng)尿pH低于6會發(fā)生沉淀排出減少。

3.3 濃度監(jiān)測

應(yīng)用MTX化療后一旦發(fā)現(xiàn)血藥濃度過高，要盡快給予調(diào)整CF劑量和次數(shù)，直到血清濃度低于0.05umol/L。有學(xué)者認(rèn)為[4]：行大劑量MTX，12h開始給予CF解救，腫瘤細(xì)胞壞死率高，不良反應(yīng)相當(dāng)較?。蝗?4h后給予CF其不良反應(yīng)明顯增高；6h前給予CF，雖然不良反應(yīng)明顯小，但其療效也明顯降低。

3.4 注意用藥

水楊酸鹽、磺胺類藥、保泰松和苯妥英及氨苯甲酸等藥物與MTX競爭結(jié)合血清蛋白，合用時(shí)可導(dǎo)致MTX血藥濃度升高；青霉素、哌拉西林可競爭性抑制MTX從腎小管分泌，從而導(dǎo)致MTX清除延遲。

MTX廣泛分布于體內(nèi)各組織，應(yīng)用大劑量甲氨蝶呤不良反應(yīng)較多，但大多數(shù)通過有效預(yù)防和處理是可以減輕的。在使用MTX過程中對患者至少要有規(guī)律的觀察一周，監(jiān)測MTX血藥濃度及其他實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)等措施可盡可能降低MTX嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生。

[1]代敏,任建松,等.中國2008年腫瘤發(fā)病和死亡情況估計(jì)及預(yù)測[J].中華流行病學(xué)雜志,2012,33(1):57-61.

[2]趙瑩,王巍,等.大劑量甲氨蝶呤化療致急性腎功能衰竭及甲氨蝶呤蓄積一例并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)[J].中國藥物與臨床,2011,11(12):1455-1457.

[3]Andersen LS,Hansen EL,Knudsen JB,et a.l Prosltively measured red cell folate levels in methotrexate treated patients with rheumatiod arthritis:relation with drawal and side effects[J].J Rheumata,l 1997,24(5):830-837.

[4]朱夏,吳朝陽.大劑量甲氨蝶呤化療最適解救時(shí)間的實(shí)驗(yàn)研究[J].臨床和實(shí)驗(yàn)醫(yī)學(xué)雜志,2006,12(5):1894-1895.