關尚一

(廣州醫(yī)科大學基礎學院 廣東廣州 510182)

FoxO轉錄因子屬于Fox家族中的一員。在哺乳動物中FoxO轉錄因子有4個成員,FoxO家族的主要成員有FoxO1、FoxO3a和FoxO4以及新近發(fā)現(xiàn)的FoxO6。FoxO轉錄因子的活性受到磷酸/去磷酸化、乙酰/去乙?；?、蛋白質的泛化等多種水平的調節(jié)。FoxO轉錄因子與一系列生物過程有密切的關系,其中包括細胞周期的停止、細胞凋亡、DNA的修復、肌肉萎縮、糖代謝、抗氧化應激和延長壽命等。本文主要綜述FoxO在骨骼肌中物質代謝的作用及運動對其的影響。

1 FoxO在骨骼肌中的作用

越來越多的研究表明FoxO是體內能源物質代謝的重要調節(jié)者,在維持機體血糖水平的穩(wěn)定中發(fā)揮重要作用[1]。在骨骼肌中,FoxO可以正調節(jié)脂肪代謝,負調節(jié)糖代謝和蛋白質代謝。

1.1 FoxO對骨骼肌中脂肪代謝的調節(jié)

在骨骼肌中,FoxO對脂肪代謝的調節(jié)是通過激活脂蛋白酶(LPL)來實現(xiàn)的。LPL是脂肪利用過程中甘油三酯水解成脂肪酸的一個關鍵酶,它可以促進脂肪酸在骨骼肌的β-氧化。在禁食、糖尿病、運動的情況下脂肪利用被激活,同時骨骼肌里LPL的表達量增加。研究發(fā)現(xiàn),骨骼肌的FoxO1伴隨著LPL的增加而增加,在C2C12肌細胞里,FoxO1的過表達使LPL的表達上調,并激活了PPARα,說明LPL是FoxO1在骨骼肌中的一個靶分子[2]。Mahoney報道,有氧運動后骨骼肌中的FoxO1表達增加,LPL也增加[3]。

1.2 FoxO對骨骼肌中糖代謝的影響

Furuyama研究發(fā)現(xiàn),在饑餓和糖皮質激素干預的情況下,FoxO1和FoxO3的表達水平上調[4]。這一研究提示我們,FoxO在骨骼肌中在糖代謝調節(jié)中有著一定的生理功能。在骨骼肌中,FoxO對糖代謝的調節(jié)是通過激活丙酮酸脫氫酶激酶4(PDK4)來實現(xiàn)的。PDK4通過刺激丙酮酸脫氫酶的磷酸化并降低其活性,減少丙酮酸進入三羧酸循環(huán),降低饑餓時機體對糖的利用。Kwon研究報道,骨骼肌中的PDK4的增加伴隨著FoxO1、FoxO4的增加而增加[5]。Mahoney報道,有氧運動后,骨骼肌中的FoxO1表達增加,PDK4也增加[6]。

1.3 FoxO對骨骼肌中蛋白質代謝的影響

研究發(fā)現(xiàn),FoxO在肌原細胞的分化中有重要作用。在肌管C2C12細胞的分化和磷酸化時,FoxO表達的下調。C2C12細胞核中的FoxO1的過表達可以抑制肌細胞和肌管的分化。相反,顯性負相的FoxO1可以復蘇由渥曼青霉素引起的C2C12分化的抑制作用。此外,敲除內源性FoxO可以導致肌球蛋白表達上調。在P19畸胎癌細胞中,顯性負相的FoxO3可以促進細胞分化,而細胞核中的FoxO抑制分化[7]。這些研究可以推測FoxO在肌原細胞分化有著一定的作用。

成年骨骼肌的質量與肌纖維大小的調節(jié)與工作負荷、活動量或病理因素(如癌癥、糖尿病等)有關。肌肉質量的控制依賴于蛋白質合成代謝與分解代謝之間的動態(tài)平衡。肌肉的肥大與蛋白質合成代謝增加有關,而肌肉的萎縮與蛋白質的分解有關。肌肉萎縮的特征就是蛋白質分解增強,特別是ATP依賴性泛素—蛋白酶體蛋白水解途徑,增加萎縮過程中的轉錄適應。研究發(fā)現(xiàn),MAFbx和MuRF-1可以誘導肌肉萎縮。在敲除Akt1和Akt2的大鼠中,除發(fā)現(xiàn)有明顯肌肉萎縮現(xiàn)象外,還發(fā)現(xiàn)PI3K/Akt細胞信號通路的激活會抑制MAFbx和MuRF-1表達,這些泛激素蛋白酶的激活取決于FoxO特別是FoxO1的抑制作用[8]。Stitt報道在C2C12細胞中,IGF/PI3K/Akt信號轉導通路抑制MAFbx和MuRF-1的基因表達,這個抑制作用是通過FoxO的失活和FoxO的抑制作用減少糖皮質激素誘導的atrogin-1基因表達,而且FoxO的激活可以導致肌管和成熟骨骼肌細胞的萎縮,在萎縮的過程中,FoxO1和FoxO3a的基因表達水平增加,Akt的活性下降導致的FoxO去磷酸化[9]。

2 運動對FoxO的影響

2.1 有氧運動對FoxO的影響

對于有氧運動對FoxO的影響,目前的研究結果認為有氧運動可以有效地促進FoxO的表達。Kamei報道,7周齡的老鼠在跑臺上進行8組強度為15m/min,運動時間為45min,間隔時間為5min的有氧運動。結果發(fā)現(xiàn)老鼠股四頭肌的FoxO1在運動后的2h上調5倍[11]。Mahoney報道,14名健康青年男性進行75min的大強度的功率自行車運動后,發(fā)現(xiàn)FoxO1在運動后3h上調5.2倍,在運動后48h恢復到正常水平。在這個研究中還觀察到PGC1α、PDK4、PPARα等與物質代謝、線粒體發(fā)生有關的基因的表達上調。而這幾個物質又是FoxO1的靶基因[6]。這些研究表明,有氧運動可以上調FoxO,這可能與有氧運動可以加速脂肪代謝有關,也為證明有氧運動不能促進肌肉蛋白質的合成提供依據(jù)。

2.2 力量訓練對FoxO的影響

對于力量訓練對FoxO的影響,目前的研究結果還存在爭議。Nedergaard等對14名健康男性進行30min的踏凳試驗(一條腿做離心運動,另外一條腿做向心運動)。這個運動持續(xù)8周,結果發(fā)現(xiàn)FoxO1和MURF-1在進行向心運動的腿的肌肉中表達顯著上調,而atrogin-1的表達在進行離心運動的腿的肌肉中表達顯著下調,表明不同的運動負荷模式、時間模式造成的蛋白質代謝中泛素蛋白酶系統(tǒng)的調控是不同的[12]。Ulrika Raue等人對8名青年女性和8名老年女性進行3組,每組10次,強度為70%IRM的抗阻伸膝練習,并于安靜時、運動后4h進行骨外側肌肌肉活檢,結果發(fā)現(xiàn)安靜時老年組MuRF-1和FoxO3a的mRNA水平高于青年組。力量訓練后,老年組的atrogin-1上調2.5倍,而青年組并沒有顯著性變化;老年組的MuRF-1上調3.6倍,青年組上調2.6倍;老年組和青年組的FoxO3a雖有上調,但無顯著性變化。這些研究結果表明急性力量訓練后,青年組和老年組的MuRF-1表達上調,說明MuRF-1在由力量訓練導致的蛋白質的分解和肌肉的重塑過程中起著相當重要的作用。老年組安靜時較高的FoxO3a和MuRF-1,青年組運動后較高的atrogin-1,可能是與年齡相關的肌肉衰減有關,這些因子有可能作為肌肉萎縮的良好的藥物靶點[13]。Emily Louis發(fā)現(xiàn),在急性的力量訓練和跑步后,力量訓練組在運動后的1～4h,MURF-1的表達上調,接著在運動后的8～12h,atrogin-1和FoxO3a的表達下調。Myostatin mRNA從運動后的1～24h表達是下降的。IL-6、IL-8和TNF-αmRNA的表達在運動后的2～12h是上調的。跑步組的MURF-1、atrogin-1、FoxO3a在運動后1～4h增加。Myostatin在運動后8～12h被抑制。IL-6、IL-8和TNF-α在呈現(xiàn)出一個跑步后即刻有升高,在跑步后2～24h,又出現(xiàn)另外一次升高。這個研究表明,跑步比力量訓練能更誘發(fā)MURF-1、atrogin-1、FoxO3a等蛋白水解基因的表達。Bertrand Léger等人對受試者進行8周的導致肌肉肥大的力量訓練和造成萎縮的制動,測量Akt和它下游的合成代謝靶(GSK-3β、mTOR、p70s6k和4E-BP1)以及分解代謝靶(FoxO1、FoxO3、atrogin-1和MuRF-1)得出,力量訓練后肌肉肥大約10%,Akt、mTOR、GSK-3β蛋白含量增高,而核中FoxO1含量降低。在制動后,肌肉萎縮5%,與訓練后肌肉相比較Akt、GSK-3β降低而核中FoxO1含量增高。Atrogin-1和MuRF-1在肌肉肥大時增加而在肌肉萎縮時降低。這些結果表明,在人體骨骼肌中,AKT以及其下游的靶分子mTOR、GSK-3β、FoxO1都與骨骼肌的肥大和萎縮相關,運動能抑制FoxO1的表達,從而有效地預防萎縮。

3 結語

研究證明,FoxO在骨骼肌的脂肪代謝、糖代謝、蛋白質代謝中起著很重要的作用。FoxO控制萎縮基因atrogin-1和MuRF-1,抑制FoxO就可以有效地預防肌肉萎縮。目前的所有證據(jù)都表明它是未來治療肌萎縮的良好標靶。而運動可以很好地抑制FoxO的表達,這對于研究運動特別是力量訓練對于肌肉萎縮的機制有一定的作用,為運動治療肌萎縮等疾病提供理論依據(jù)。

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