李 靖，姚全興，王信見(jiàn)，陳 波

（重慶泰濠制藥有限公司，重慶400039）

卡巴他賽（Ⅰ），英文名 Cabazitaxel，化學(xué)名（2α，5β，7β，10β，13α）－4－乙?；?3－｛（2R，3S）－3［（叔丁基氧基羰基）氨基］－2－羥基－3－苯丙酸｝－1－羥基－7，10－二甲氧基－9－氧代－5，20－環(huán) 氧 紫 杉 烷－11－烯－2－苯 甲 酰 氧 基－丙烷－2－酮，是由賽諾菲－安萬(wàn)特公司研發(fā)的紫杉烷類微管抑制劑抗腫瘤藥，與潑尼松聯(lián)用治療晚期前列腺癌，2010年6月17日美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市。

鑒于卡巴他賽的原有合成路線耗時(shí)長(zhǎng)、效率低、產(chǎn)品純度不高，作者參考有關(guān)類似物制備方法［1－3］，提出了新的卡巴他賽合成路線：10－脫乙酰巴卡亭Ⅲ（Ⅱ）與甲基化試劑硫酸二甲酯進(jìn)行甲基化，生成C－7，C－10－二甲基－10－脫乙酰巴卡亭Ⅲ（Ⅲ）；將Ⅲ與（3R，4S）－3－（1－乙氧乙氧基）－2－氧－4－苯基－吖丁啶羧酸叔丁基酯（Ⅳ）進(jìn)行縮合，生成化合物 N－叔丁氧羰基－（2R，3S）－3－苯基－O－（1－乙氧基乙基）異絲氨酸－7，10－二甲基－10－脫乙酰巴卡亭Ⅲ－13－酯（Ⅴ）；Ⅴ通過(guò)酸性條件脫去1－乙氧基乙基得到卡巴他賽（Ⅰ）。具體的合成路線如圖1所示。

1 實(shí)驗(yàn)

1．1 試劑

10－脫乙酰巴卡亭Ⅲ，天津信匯制藥有限公司；硫酸二甲酯，成都金山化學(xué)試劑有限公司；（3R，4S）－3－（1－乙氧乙氧基）－2－氧－4－苯基－吖丁啶羧酸叔丁基酯，上海貝美醫(yī)藥科技有限公司。

1．2 合成

1．2．1 C－7，C－10－二甲基－10－脫乙酰巴卡亭Ⅲ（Ⅲ）的合成

將化合物Ⅱ5．45g（10mmol）溶于110mL無(wú)水四氫呋喃中，降溫至－30℃，滴加雙三甲基硅胺鈉的四氫呋喃溶液16．4mL，滴加結(jié)束后，再滴加硫酸二甲酯2．85mL（30mmol），滴加結(jié)束后，自然升溫反應(yīng)過(guò)夜，然后加入飽和碳酸氫鈉溶液55mL、20%冰乙酸水溶液33mL，將反應(yīng)液蒸餾至干。在蒸干品中加入二氯甲烷160mL和飽和氯化鈉110mL溶解后，萃取分層，收集有機(jī)層，蒸餾后得粗品4．9g，粗品經(jīng)過(guò)硅膠柱層析［洗脫液：乙酸乙酯－正己烷（2∶1，體積比）］分離，得類白色固體即化合物Ⅲ3．7g，純度94．4%。

1．2．2 N－叔丁氧羰基－（2R，3S）－3－苯基－O－（1－乙氧基乙基）異絲氨酸－7，10－二甲基－10－脫乙酰巴卡亭Ⅲ－13－酯（Ⅴ）的合成

將化合物Ⅲ2．86g（5mmol）和Ⅳ2．68g（8mmol）溶于52mL N，N－二甲基甲酰胺溶液中，降溫至－40℃，加入NaH 0．19g，攪拌10min后滴加雙三甲基硅胺鈉的四氫呋喃溶液3．8mL，滴加結(jié)束后，控制溫度－30～－20℃反應(yīng)過(guò)夜，然后加入20%冰乙酸水溶液4mL，蒸干后用乙酸乙酯60mL溶解，再加入飽和氯化鈉溶液45mL萃取分層，收集有機(jī)層，蒸干后得類白色固體即化合物Ⅴ3．2g，純度71．2%。

圖1 卡巴他賽合成路線Fig．1 The synthetic route of cabazitaxel

1．2．3 卡巴他賽（Ⅰ）的合成

將化合物Ⅴ5．87g（5mmol）用甲醇和冰乙酸的混合溶液（1∶1，體積比）120mL溶解，控制溫度50～60℃反應(yīng)3h，反應(yīng)結(jié)束后，蒸干溶劑，加入乙酸乙酯100 mL溶解，再加入飽和氯化鈉溶液70mL萃取分層，有機(jī)層蒸干得白色固體即卡巴他賽粗品4．2g，純度81．2%。將粗品用甲醇84mL溶解，再加入純化水210 mL精制，得白色晶體即卡巴他賽（Ⅰ）3．8g，純度99．36%。

2 結(jié)果與討論

2．1 目標(biāo)化合物表征

2．2 討論

專利USP 5847170報(bào)道的卡巴他賽合成路線見(jiàn)圖2［1－3］。

由圖2可知，該工藝路線在引入C7，C10位的保護(hù)基團(tuán)時(shí)步驟過(guò)于繁瑣，容易引入新的雜質(zhì)，并且使用了強(qiáng)腐蝕性溶劑氫氟酸，不利于工業(yè)化生產(chǎn)；在C13位引入側(cè)鏈基團(tuán)時(shí)，使用大量的有機(jī)溶劑，導(dǎo)致生產(chǎn)成本大幅上升；整個(gè)反應(yīng)耗時(shí)較長(zhǎng)，反應(yīng)效率較低，產(chǎn)品純度不高。

本研究提出的合成工藝將化合物Ⅱ的C7位羥基和C10位羥基同時(shí)甲基化，與原有合成路線相比，反應(yīng)步驟從6步減少到3步，大幅縮短了反應(yīng)周期，更易于工業(yè)化生產(chǎn)。

3 結(jié)論

合成了微管抑制劑類抗腫瘤藥物卡巴他賽，合成路線為：10－脫乙酰巴卡亭Ⅲ（Ⅱ）與甲基化試劑硫酸二甲酯進(jìn)行甲基化，生成 C－7，C－10－二甲基－10－脫乙酰巴卡亭Ⅲ（Ⅲ）；將Ⅲ與（3R，4S）－3－（1－乙氧乙氧基）－2－氧－4－苯基－吖丁啶羧酸叔丁基酯（Ⅳ）進(jìn)行縮合，生成化合物 N－叔 丁 氧 羰 基－（2R，3S）－3－苯 基－O－（1－乙 氧 基 乙基）異絲氨酸－7，10－二甲基－10－脫乙酰巴卡亭Ⅲ－13－酯（Ⅴ）；Ⅴ通過(guò)酸性條件脫去1－乙氧基乙基得到目標(biāo)化合物，總收率（基于Ⅱ）約30%，純度99．36%。該合成方法耗時(shí)短、步驟少，易于工業(yè)化應(yīng)用。

［1］Wang M J，Li C，Yin D L，et al．A mild and efficient approach for the deprotection of silyl ethers by sodium periodate［J］．Tetrahedron Letters，2002，43（48）：8727－8729．

［2］Scudiero D A，Shoemaker R H，Paul K D，et al．Evaluation of a soluble tetrazolium／formazan assay for cell growth and drug sensitivity in culture using human and other tumor cell lines［J］．Cancer Res，1988，48（17）：4827－4833．

［3］Herve B，Jean－Dominique B，Alain C．Taxoids，their preparation and pharmaceutical compositions containing them［P］．USP 5 847 170，1998－12－08．

圖2 專利USP 5847170報(bào)道的卡巴他賽合成路線Fig．2 The synthetic route of cabazitaxel reported by patent USP 5847170