余宏斌

（重慶市開縣人民醫(yī)院心血管內(nèi)科 405400）

糖化血紅蛋白（HbA1c）是反映糖尿病患者血糖控制的一項(xiàng)重要指標(biāo)，但多項(xiàng)研究顯示無論是否患有糖尿病，其與急性冠狀動(dòng)脈綜合征的患者預(yù)后都有關(guān)系，但結(jié)果尚存在爭(zhēng)議［1－2］。高敏C反應(yīng)蛋白（hs－CRP）是冠心病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，對(duì)急性冠狀動(dòng)脈綜合征的遠(yuǎn)期預(yù)后具有一定的預(yù)測(cè)價(jià)值［3］。冠心病尤其是急性冠狀動(dòng)脈綜合征的預(yù)后具有重大的臨床意義，HbA1c和hs－CRP均是臨床常用的實(shí)驗(yàn)室檢查項(xiàng)目，此二者聯(lián)合檢測(cè)是否能對(duì)急性冠狀動(dòng)脈綜合征患者的預(yù)后具有更好的預(yù)測(cè)價(jià)值，尚無詳細(xì)報(bào)道。本研究擬探討聯(lián)合檢測(cè)HbA1c和hs－CRP對(duì)于急性冠狀動(dòng)脈綜合征患者的預(yù)后價(jià)值。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2009年8月至2011年8月本院心內(nèi)科收治的發(fā)生急性冠狀動(dòng)脈綜合征的患者141例，其中男86例，女55例，年齡32～91歲，平均（63.20±8.06）歲。截止2012年8月隨訪結(jié)束時(shí)，失訪22例，此22例未納入后續(xù)的統(tǒng)計(jì)分析。依據(jù)HbA1c和hs－CRP的檢測(cè)結(jié)果，將研究對(duì)象分為以下4組：高 HbA1c高h(yuǎn)s－CRP組（HbA1c≥6.5mmol／L，hs－CRP≥3.0mg／L）33例，高 HbA1c組（HbA1c≥6.5mmol／L，hs－CRP≤3.0mg／L）27 例，高 hs－CRP 組 （HbA1c≤6.5 mmol／L，hs－CRP≥3.0mg／L）28例，低 HbA1c低hs－CRP組（HbA1c≤6.5mmol／L，hs－CRP≤3.0mg／L）31例作為對(duì)照組。各組的年齡、性別、體質(zhì)量指數(shù)、吸煙史、高血壓病史、糖尿病史、血糖（GLU）、三酰甘油（TG）、總膽固醇（TC）、低密度脂蛋白膽固醇（HDL－C）、高密度脂蛋白膽固醇（LDL－C）等比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表1。

1.2 方法

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn)、排除標(biāo)準(zhǔn)及治療過程 急性冠狀動(dòng)脈綜合征的診斷標(biāo)準(zhǔn)依據(jù)2001年《急性心肌梗死診斷和治療指南》［4］及2007年《不穩(wěn)定性心絞痛和非ST段抬高心肌梗死診斷與治療指南》［5］。糖尿病的診斷標(biāo)準(zhǔn)依據(jù)照2006年美國糖尿病協(xié)會(huì)（ADA）的糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)，即任一次空腹血糖大于或等于7.0mmol／L，2h隨機(jī)血糖大于或等于11.1mmol／L。另外，惡性腫瘤、嚴(yán)重肝腎功能不全、嚴(yán)重感染、血液系統(tǒng)疾病、免疫系統(tǒng)疾病排除在外。本研究最終入選的病例均符合上述納入標(biāo)準(zhǔn)并且不符合上述排除標(biāo)準(zhǔn)。患者入院明確診斷后，采取包括再灌注治療、抗凝、抗血小板、調(diào)脂、抑制心室重構(gòu)等急性冠狀動(dòng)脈綜合征的標(biāo)準(zhǔn)治療措施。診斷為糖尿病的患者經(jīng)內(nèi)分泌科會(huì)診后按照會(huì)診意見對(duì)血糖進(jìn)行綜合管理。

表1 3組患者臨床基線資料比較

1.2.2 病例資料采集及生化檢查 患者入院后即完成病史采集和身高、體質(zhì)量的測(cè)定。取空腹8～12h靜脈血測(cè)定HbA1c、GLU、UA、TG、TC、HDL－C、LDL－C、hs－CRP。HbA1c的測(cè)定采用美國primus糖化血紅蛋白檢測(cè)系統(tǒng)，采用硼硅酸親和層析技術(shù)。hs－CRP采用美國Beckman公司Array 360CE全自動(dòng)免疫特種蛋白分析儀，利用散射光比濁法測(cè)定。生化指標(biāo)測(cè)定采用Olympus AU5400生化分析儀。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS17.0統(tǒng)計(jì)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)量資料以表示。對(duì)各組數(shù)據(jù)首先進(jìn)行正態(tài)性檢驗(yàn)和方差齊性檢驗(yàn)，若數(shù)據(jù)呈正態(tài)分布且方差齊，則組間比較用one－way ANOVA檢驗(yàn)；若不符合，則對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行對(duì)數(shù)轉(zhuǎn)換后進(jìn)行后續(xù)檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 4組HbA1C、hs－CRP和美國紐約心臟病協(xié)會(huì)（NYHA）心功能分級(jí)比較 高HbA1c高h(yuǎn)s－CRP組和高HbA1c組之間及高h(yuǎn)s－CRP組和對(duì)照組之間HbA1c水平比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），在高 HbA1c高h(yuǎn)s－CRP組和高 HbA1c組中此指標(biāo)均明顯高于另外兩組（P＜0.05）。高HbA1c高h(yuǎn)s－CRP組和高h(yuǎn)s－CRP組及高 HbA1c組和對(duì)照組之間hs－CRP水平比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），高HbA1c高h(yuǎn)s－CRP組和高h(yuǎn)s－CRP組中的hs－CRP均明顯高于另外兩組（P＜0.05）。NYHA心功能分級(jí)中，高 HbA1c高h(yuǎn)s－CRP組的Ⅲ級(jí)心功能水平的患者例數(shù)明顯高于對(duì)照組（P＜0.05），其余無明顯差異。

圖1 各組的生存曲線

2.2 Kaplan－Meier曲線 見圖1，與對(duì)照組比較，高 HbA1c組的累積生存率在發(fā)病2年內(nèi)明顯降低（P＜0.05），2年之后累積生存率的差別不顯著；高h(yuǎn)s－CRP組和高HbA1c高h(yuǎn)s－CRP組的累積生存率均在整個(gè)隨訪時(shí)間內(nèi)均明顯低于對(duì)照組，尤其是高HbA1c高h(yuǎn)s－CRP組，與高h(yuǎn)s－CRP組相比，累積生存率也仍有顯著的降低（P＜0.05）。

2.3 Cox回歸分析 將變量HbA1c和hs－CRP進(jìn)行Cox單因素分析，結(jié)果顯示二者均有意義。將此二研究因素選入，運(yùn)用強(qiáng)制進(jìn)入法進(jìn)行Cox多因素分析，由此建立的Cox回歸方程為：h（t，x）＝h0（t）exp（0.092×HbA1c＋0.610×hs－CRP），HbA1c和hs－CRP的RR 值分別為2.103，95%CI（1.634～2.558），P＜0.05；3.265，95%CI（2.456～4.091），P＜0.05。上述方程經(jīng)擬合優(yōu)度檢驗(yàn)，在α＝0.05水平下，χ2＝10.326，P＜0.01，可認(rèn)為該模型有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見表2、3。

表2 HbA1c和hs－CRP的Cox單因素分析

表3 HbA1c和hs－CRP的Cox多因素分析

2.4 可靠性分析 如表4所示，該回歸曲線對(duì)急性冠狀動(dòng)脈綜合征的患者預(yù)后的預(yù)測(cè)的靈敏度為75.4%，特異度為83.3%，Kappa值為0.446，說明預(yù)測(cè)結(jié)果與實(shí)際結(jié)果具有中度的一致性。

表4 回歸曲線的可靠性分析

3 討 論

本研究顯示單獨(dú)的高水平的hs－CRP或HbA1c均可以降低急性冠狀動(dòng)脈綜合征患者短期（3個(gè)月）內(nèi)的累積生存率。高h(yuǎn)s－CRP在本試驗(yàn)中也可顯著降低該類患者遠(yuǎn)期（2年）的累積生存率，與國外的大規(guī)模臨床試驗(yàn)相一致，而在高HbA1c水平患者中沒有觀察到類似的結(jié)果。本研究也顯示出這兩種因素同時(shí)升高會(huì)產(chǎn)生更加不利于患者預(yù)后的結(jié)果，高h(yuǎn)s－CRP高HbA1c患者的累積生存率在整個(gè)隨訪時(shí)間內(nèi)均明顯低于其他各組。

HbA1c是由葡萄糖與血紅蛋白的鏈纈氨酸殘基縮合而成的產(chǎn)物，其濃度不受葡萄糖波動(dòng)、運(yùn)動(dòng)或食物影響，可反映患者近3個(gè)月的平均血糖水平。高水平的HbA1c會(huì)使血紅蛋白的氧運(yùn)輸能力下降，而且高血糖也可刺激血管平滑肌細(xì)胞增生。大量研究已經(jīng)證實(shí)降低2型糖尿病患者的HbA1c水平均能明顯減少該患者的總體心血管風(fēng)險(xiǎn)［6］。另外有報(bào)道稱即使在非糖尿病患者中HbA1c的水平也與冠狀動(dòng)脈病變的程度相關(guān)［7］。一項(xiàng)薈萃分析顯示，雖然升高的HbA1c與急性冠狀動(dòng)脈綜合征合并糖尿病患者的預(yù)后無明顯相關(guān)性，但升高的HbA1c能明顯增加總體急性冠狀動(dòng)脈綜合征患者的病死率（OR2.32，95%CI，1.61～3.35）［8］。這一結(jié)果與其他文獻(xiàn)的報(bào)道相悖［1］。原因可能與兩項(xiàng)研究中HbA1c界值的標(biāo)準(zhǔn)不同有關(guān)。本研究中所納入的患者并未嚴(yán)格區(qū)分是否患有糖尿病，以HbA1c＝6.5mmol／L作為界值進(jìn)行分組，經(jīng)過2年的隨訪顯示在總體急性冠狀動(dòng)脈綜合征患者中，升高的HbA1c提示2年內(nèi)患者的預(yù)后不良。2年之后，升高的HbA1c與此類患者的預(yù)后無明顯相關(guān)性，這可能與2年之后，影響患者預(yù)后的不良因素增多相對(duì)削弱了HbA1c的作用有關(guān)。

在影響急性冠狀動(dòng)脈綜合征預(yù)后的諸多因素中，hs－CRP參與了從內(nèi)皮細(xì)胞損傷、脂質(zhì)浸潤、脂質(zhì)斑塊形成乃至斑塊破裂釀成動(dòng)脈粥樣硬化事件的全過程［9］。高h(yuǎn)s－CRP水平常常提示斑塊的不穩(wěn)定性。很多大規(guī)模的臨床試驗(yàn)顯示血中hs－CRP的水平與急性冠狀動(dòng)脈綜合征患者的遠(yuǎn)期（＞3個(gè)月）預(yù)后具有較好的相關(guān)性，＜1、1～3、＞3mg／L的hs－CRP分別提示低、中、高3個(gè)等級(jí)的心血管風(fēng)險(xiǎn)［10］。但是hs－CRP對(duì)此類患者短期預(yù)后的預(yù)測(cè)尚不理想［11］，這與急性冠狀動(dòng)脈綜合征是嚴(yán)重的心血管疾病，病程早期生理病理變化復(fù)雜，影響因素多，炎癥指標(biāo)如hs－CRP只能從一個(gè)側(cè)面對(duì)病情進(jìn)行估計(jì)有關(guān)。對(duì)此類患者早期預(yù)后的判斷，應(yīng)綜合多個(gè)指標(biāo)聯(lián)合檢測(cè)。

HbA1c和hs－CRP均是目前臨床工作中常用的檢查項(xiàng)目，費(fèi)用低廉，檢查快捷、方便。本研究聯(lián)合檢測(cè) HbA1c和hs－CRP，并建立以HbA1c和hs－CRP為變量的Cox回歸模型，以該模型對(duì)急性冠狀動(dòng)脈綜合征患者的預(yù)后進(jìn)行預(yù)測(cè)，具有較好的特異度和特異度，對(duì)臨床工作具有一定的指導(dǎo)意義。

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