李興貴，陳 亮，伉 奕，馬 宇，金 戈，李 鑫，張茹芳，展群嶺

（重慶市第五人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科 400062）

腦梗死（cerebral infarction）是嚴(yán)重危害人類健康的腦血管疾病，具有較高的發(fā)病率［1－2］、致殘率和致死率［3］。腦梗死在急性期能否得到有效治療與其預(yù)后密切相關(guān)［4］。研究表明，在腦梗死3h內(nèi)使用重組組織型纖溶酶原激活劑（recombinant tissue plasminogen activator，rt－PA）進(jìn)行靜脈溶栓治療獲得了良好的療效［5］。然而，近年以來，動(dòng)脈溶栓越來越受到關(guān)注，Goldstein等［6］研究發(fā)現(xiàn)，動(dòng)脈溶栓治療腦梗死的有效性和安全性均優(yōu)于靜脈溶栓。本文通過Meta分析的方法系統(tǒng)評價(jià)使用rt－PA動(dòng)脈溶栓治療急性腦梗死（acute cerebral infarction，ACI）的療效和安全性，以期為臨床治療ACI提供證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 文獻(xiàn)類型 rt－PA動(dòng)脈溶栓治療ACI的隨機(jī)對照試驗(yàn)（randomized controlled trial，RCT）。

1.1.2 研究對象 納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合 WHO或1995年全國第四屆腦血管病學(xué)術(shù)會議制訂的腦梗死診斷標(biāo)準(zhǔn)；（2）神經(jīng)功能缺損程度評分（NIHSS）≥4分；（3）卒中癥狀至少持續(xù)時(shí)間30min，治療前無明顯改善；（4）發(fā)病時(shí)間窗在6h以內(nèi)；（5）溶栓藥物均為rt－PA；（6）年齡18～80歲。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）昏迷或嚴(yán)重的卒中癥狀（NIHSS＞25分）；（2）3個(gè)月內(nèi)有卒中史或既往卒中遺留明顯后遺癥者；（3）目前或既往6個(gè)月內(nèi)有顯著出血性疾?。唬?）有嚴(yán)重中樞神經(jīng)系統(tǒng)損害的病史；（5）嚴(yán)重肝、腎功能不全；（6）妊娠期或哺乳期者；（7）實(shí)驗(yàn)室檢查示血小板數(shù)低于正常。（8）溶栓藥物使用尿激酶。

1.2 方法

1.2.1 干預(yù)措施 試驗(yàn)組：動(dòng)脈溶栓，rt－PA：0.9mg·kg－1·h－1（最大量90mg／h）；對照組：靜脈溶栓，rt－PA：0.9mg／kg（最大量90mg）。

1.2.2 結(jié)局指標(biāo) （1）有效例數(shù)：認(rèn)為治療后MRS評分0～2分或神經(jīng)功能缺損程度（ESS）＞85分，日常生活能力評分（ADL）＞90分為治療有效；（2）數(shù)字減影血管造影（DSA）顯示血管再通或部分再通；（3）顱內(nèi)出血例數(shù)和病死例數(shù)。

1.2.3 文獻(xiàn)篩選、質(zhì)量評價(jià)和資料提取 計(jì)算機(jī)檢索Medline（1964～2012年）、Embase（1974～2012年）、Cochrane Library（2012年10月）、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫（CBM）（1978～2012年），由2位研究者獨(dú)立篩選文獻(xiàn)，根據(jù)：（1）是否采用正確的隨機(jī)分組；（2）是否采用分配隱藏方案；（3）是否采用盲法；（4）是否描述失訪、退出，若有失訪或退出時(shí)是否進(jìn)行意向性（ITT）分析，評價(jià)納入文獻(xiàn)質(zhì)量，并提取數(shù)據(jù)。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用RevMan5.1軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)數(shù)資料采用相對危險(xiǎn)度（RR）為分析指標(biāo)，分析各研究間的異質(zhì)性；檢驗(yàn)水準(zhǔn)α＝0.05，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

表1 納入研究的一般資料和質(zhì)量評價(jià)

2 結(jié) 果

2.1 檢索結(jié)果 共檢索出305篇文獻(xiàn)，通過除重、閱讀標(biāo)題和摘要排除文獻(xiàn)296篇，最后得到文獻(xiàn)9篇，共473例ACI患者。納入3篇外文文獻(xiàn)和6篇中文文獻(xiàn)，其中3篇文獻(xiàn)介紹了隨機(jī)方法，所有文獻(xiàn)均未報(bào)道使用盲法和隱藏，所有文獻(xiàn)質(zhì)量分級為C級。納入研究信息見表1。

2.2 有效性

2.2.1 有效率 共有8項(xiàng)研究［6－13］報(bào)道了兩組治療后的有效例數(shù)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行 Meta分析，見圖1。Meta分析結(jié)果顯示rt－PA動(dòng)脈溶栓治療ACI的有效率明顯高于靜脈溶栓［RR＝1.26，95%CI（1.09，1.45），P＝0.002］。

圖1 動(dòng)脈溶栓組和靜脈溶栓組治療后有效率的Meta分析森林圖

2.2.2 血管再通率 共有3項(xiàng)研究［9，10，14］報(bào)道了兩組治療后的血管再通（包括部分再通）例數(shù)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，見圖2。Meta分析結(jié)果顯示動(dòng)脈溶栓組和靜脈溶栓組的血管再通率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［RR＝1.56，95%CI（0.83，2.92），P＝0.17］。

圖2 動(dòng)脈溶栓組和靜脈溶栓組治療后血管再通率的Meta分析森林圖

2.3 顱內(nèi)出血 共有9項(xiàng)研究［6－14］報(bào)道了兩組治療后的顱內(nèi)出血發(fā)生例數(shù)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行 Meta分析，見圖3。Meta分析結(jié)果顯示兩組治療后顱內(nèi)出血發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［RR＝1.04，95%CI（0.63，1.71），P＝0.89］。

2.4 病死率 共有7項(xiàng)研究［6，8－12，14］報(bào) 道了兩組治 療后的病死例數(shù)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，見圖4。Meta分析結(jié)果顯示兩組治療后病死率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［RR＝0.92，95%CI（0.48，1.75），P＝0.79］。

圖3 動(dòng)脈溶栓組和靜脈溶栓組治療后顱內(nèi)出血發(fā)生率的Meta分析森林圖

圖4 動(dòng)脈溶栓組和靜脈溶栓組治療后病死率的Meta分析森林圖

2.5 偏倚分析和敏感性分析 用倒漏斗圖分析所收集的臨床研究資料的分布形態(tài)，根據(jù)兩組有效率繪制倒漏斗圖，結(jié)果發(fā)現(xiàn)各點(diǎn)分布基本對稱，說明本研究偏倚較小。去除1篇病例數(shù)最少的研究［7］進(jìn)行敏感性分析，發(fā)現(xiàn)結(jié)果與未去除前基本一致。

3 討 論

腦梗死占腦卒中的70%以上，其超早期是否進(jìn)行溶栓治療直接與腦梗死患者的致殘率和將來的生活質(zhì)量密切相關(guān)。研究表明，ACI患者起病3h內(nèi)應(yīng)用rt－PA靜脈溶栓治療效果優(yōu)于抗血小板治療以及其他抗凝藥物治療［15］。本研究通過對rt－PA動(dòng)脈溶栓和靜脈溶栓治療ACI的隨機(jī)對照試驗(yàn)進(jìn)行Meta分析發(fā)現(xiàn)，rt－PA動(dòng)脈溶栓治療ACI的療效優(yōu)于rt－PA靜脈溶栓［RR＝1.26，95%CI（1.09，1.45），P＝0.002］，而兩組治療后顱內(nèi)出血發(fā)生率和病死率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。劉宇愷等［16］在2011進(jìn)行的一項(xiàng)關(guān)于尿激酶、rt－PA動(dòng)靜脈溶栓治療ACI的系統(tǒng)評價(jià)的結(jié)論與本研究一致，然而由于本研究僅納入了關(guān)于rt－PA動(dòng)脈溶栓和靜脈溶栓治療ACI的研究，排除了關(guān)于尿激酶的相關(guān)研究，減少了本研究納入文獻(xiàn)的偏倚，從而使本研究的結(jié)論更為合理。

動(dòng)脈溶栓是采用介入技術(shù)，將溶栓藥物直接注入梗死部位，使局部藥物濃度達(dá)到最高，從而達(dá)到最大的治療效果，并且定位準(zhǔn)確，而這可能是動(dòng)脈溶栓組有效率高于靜脈溶栓組的原因。然而，本研究發(fā)現(xiàn)，兩組的血管再通率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，本研究的納入文獻(xiàn)中僅有3篇文獻(xiàn)報(bào)道了對血管再通例數(shù)，大部分文獻(xiàn)沒有報(bào)道血管再通的例數(shù)，這可能給本研究的結(jié)果造成了一定的偏倚。而Rha等［17］在2007年進(jìn)行的一項(xiàng)關(guān)于尿激酶、rt－PA等動(dòng)脈溶栓治療ACI對照研究的Meta分析發(fā)現(xiàn)，動(dòng)脈溶栓的血管再通率明顯高于靜脈溶栓。本研究還發(fā)現(xiàn)，兩組治療后90d內(nèi)的顱內(nèi)出血發(fā)生率以及病死率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，這與Lindsberg等［18］的研究基本一致。

本文共納入了9篇文獻(xiàn)，其中3篇英文文獻(xiàn)，6篇中文文獻(xiàn)。各文獻(xiàn)的納入病例數(shù)不多，其中一項(xiàng)［7］僅有7例患者，而僅有3項(xiàng)研究［6－7，10］采用了隨機(jī)化的方法，由于溶栓治療的特殊性和緊迫性，所有文獻(xiàn)均未采用盲法和隱藏，所以本研究納入的文獻(xiàn)整體質(zhì)量不高。這對本研究的結(jié)果有一定的影響，可能造成了一定的偏倚。因此，尚需開展多中心，大樣本的隨機(jī)對照試驗(yàn)來提供更為充分的證據(jù)。

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