鄭小珍,劉積鋒,鐘 蔚,吳文斌,檀月芳,黃玉仕
(廣西醫(yī)科大學(xué)第十附屬醫(yī)院/欽州市第一人民醫(yī)院呼吸科,廣西欽州 535000)
吸煙在成人支氣管哮喘患者中很常見,近年來(lái)的研究表明吸煙所致哮喘患者氣道炎癥的改變對(duì)糖皮質(zhì)激素治療不敏感,這部分戒煙不成功的支氣管哮喘吸煙患者的致殘率和病死率相當(dāng)高[1,2];羅紅霉素可通過(guò)抑制 NF-кB的活化而降低白細(xì)胞介素-8(IL-8)的表達(dá)從而減少中性粒細(xì)胞在支氣管腔內(nèi)募集,且羅紅霉素可能通過(guò)對(duì)其促進(jìn)細(xì)胞膜的穩(wěn)定性及對(duì)中性粒細(xì)胞中NF-кB的抑制作用而減少中性粒細(xì)胞釋放活性氧[3]。本文采用在給予常規(guī)吸入沙美特羅替卡松粉的基礎(chǔ)上給予口服小劑量的羅紅霉素,以觀察小劑量的羅紅霉素聯(lián)合吸入沙美特羅替卡松粉對(duì)成人支氣管哮喘吸煙患者氣道炎癥及其療效的影響,現(xiàn)報(bào)道如下。
1.1 一般資料 46例2008年10月至2010年6月在本院呼吸內(nèi)科門診及住院的輕度至中度非急性發(fā)作期支氣管哮喘吸煙患者為研究對(duì)象,均符合中華醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸病學(xué)分會(huì)制定的支氣管哮喘的診斷標(biāo)準(zhǔn),且分級(jí)均符合輕度至中度非急性發(fā)作期支氣管哮喘[4]。就診前2個(gè)月內(nèi)均未使用過(guò)糖皮質(zhì)激素(包括吸入或全身使用),僅按需吸入支氣管擴(kuò)張劑(沙丁胺醇?xì)忪F劑)。所有患者隨機(jī)分為對(duì)照組(A組,23例,其中男20例,女3例)和治療組(B組,23例,其中男21例,女2例)。兩組患者一般資料比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),見表1。
1.2 方法
1.2.1 觀察方法 吸煙指數(shù)的計(jì)算為:吸煙指數(shù)=每天吸煙支數(shù)×吸煙年數(shù)。所有患者第1次就診時(shí)用意大利科時(shí)邁QUARK PFT1肺測(cè)試儀測(cè)定最大呼氣流量(peak expiratory flow,PEF)、第一秒用力呼氣容積占預(yù)計(jì)值百分比(FEV1%)及吸入支氣管擴(kuò)張劑后進(jìn)行氣道舒張?jiān)囼?yàn)(均為3次吹氣后取平均值),以氣道舒張?jiān)囼?yàn)的FEV1%提高大于或等于15%確定為支氣管哮喘患者。確定診斷后所有患者進(jìn)行肺功能及取誘導(dǎo)痰檢測(cè),檢測(cè)均在早上8:00~11:00。對(duì)照組給予吸入沙美特羅替卡松粉吸入劑50/250μg(葛蘭素史克公司生產(chǎn))治療,用法為1吸/次,每天2次。治療組在對(duì)照組的治療基礎(chǔ)上給予口服羅紅霉素分散片(江蘇省連云港市恒瑞醫(yī)藥公司生產(chǎn)),用法為每次0.15g,每天1次。4周后復(fù)查所有患者進(jìn)行肺功能測(cè)定及取誘導(dǎo)痰檢測(cè)。兩組患者在治療期間均未采取戒煙措施。
表1 兩組患者治療前的一般資料
1.2.2 誘導(dǎo)痰及處理 誘導(dǎo)痰方法為射流霧化吸入200g沙丁胺醇后逐級(jí)吸入高濃度鹽水(3%,4%,5%)刺激咳痰,每次5分鐘[5]??忍档脚囵B(yǎng)皿,合格的痰標(biāo)本為涂片檢查每低倍鏡視野白細(xì)胞大于25個(gè),鱗狀上皮細(xì)胞小于10個(gè)。向痰液內(nèi)加入4倍體積的0.1%的二硫蘇糖醇(DTT),購(gòu)自Sigma公司,冰浴下吹打至痰液黏稠度降低,再加入等量的磷酸鹽緩沖液(PBS)吹打,790r/min離心10min,分裝上清液于-20℃凍存待檢[6],將沉淀的細(xì)胞懸浮于磷酸緩沖鹽液中2h內(nèi)送檢驗(yàn)科采用自動(dòng)血細(xì)胞計(jì)數(shù)儀進(jìn)行細(xì)胞分類計(jì)數(shù)。
1.2.3 痰上清液中IL-8蛋白質(zhì)濃度的測(cè)定 采用酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)測(cè)定痰上清液中IL-8水平。IL-8試劑盒(由上海依科賽生物制品有限公司生產(chǎn)),嚴(yán)格按試劑盒說(shuō)明書進(jìn)行操作。
1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用的SPSS11.5統(tǒng)計(jì)軟件,計(jì)量資料用表示,同一組治療前后比較采用配對(duì)t檢驗(yàn),兩組間比較采用t檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料采用行×列χ2檢驗(yàn),檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05,以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
兩組支氣管哮喘吸煙患者均完成4周的療程及隨訪,在治療過(guò)程中無(wú)不良反應(yīng)。兩組治療前早上的PEF及FEV1%比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),且兩組治療前誘導(dǎo)痰的嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)、中性粒細(xì)胞及IL-8比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。兩組患者經(jīng)過(guò)4周的治療后,兩組患者的PEF及FEV1%均提高(P<0.01),嗜酸性粒細(xì)胞減少(P<0.01)。但A組患者氣道內(nèi)中性粒細(xì)胞及IL-8減少差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。B組患者經(jīng)治療后氣道內(nèi)中性粒細(xì)胞及IL-8明顯減少且比A組治療后顯著減少(P<0.01),且B組患者經(jīng)治療后氣道內(nèi)嗜酸性粒細(xì)胞比A組治療后減少(P<0.05),同時(shí)B組患者經(jīng)治療后PEF及FEV1%顯著改善且均比A組患者經(jīng)治療后明顯提高(P<0.01)。見表2。相關(guān)分析顯示吸煙指數(shù)與氣道內(nèi)中性粒細(xì)胞、IL-8水平及嗜酸性粒細(xì)胞呈正相關(guān)(r=0.433,P<0.01;r=0.610,P<0.01;r=0.441,P<0.01),而氣道內(nèi)中性粒細(xì)胞、IL-8水平及嗜酸性粒細(xì)胞與第一秒用力呼氣流量呈負(fù)相關(guān)(r=-0.660,P<0.01;r=-0.906,P<0.01;r=-0.699,P<0.01),氣道內(nèi)中性粒細(xì)胞與PEF呈負(fù)相關(guān)(r=-0.303,P<0.01)。線性回歸分析顯示氣道內(nèi)IL-8的表達(dá)對(duì)第一秒用力呼氣流量影響較大(β=-0.621,P<0.01),氣道內(nèi)中性粒細(xì)胞對(duì)第一秒用力呼氣流量也有影響(β=-0.167,P<0.05)。
表2 兩組氣道炎癥指標(biāo)及肺功能比較(,n=23)
表2 兩組氣道炎癥指標(biāo)及肺功能比較(,n=23)
指標(biāo) 組別 治療前 治療后 治療前后組內(nèi)比較P值治療前組間比較P值治療后組間比較P值420.30±39.83439.03±37.51 0.001 0.118 0.000 B組 404.42±26.47497.62±33.24 0.000 FEV1(%) A組 73.29±4.13 76.27±4.11 0.000 0.882 0.000 B組 73.46±3.72 80.30±2.94 0.000中性粒細(xì)胞(106/mL) A組 2.93±0.55 2.92±0.54 0.167 0.127 0.000 B組 3.17±0.47 2.23±0.50 0.000嗜酸性粒細(xì)胞(106/mL) A組 0.18±0.03 0.15±0.03 0.000 0.509 0.028 B組 0.19±0.04 0.13±0.03 0.000 IL-8(μg/L) A組 1.47±0.34 1.43±0.37 0.631 0.707 0.000 B組PEF(L/min) A組1.51±0.36 0.42±0.30 0.000
通過(guò)本臨床研究顯示,吸煙均可引起支氣管哮喘患者氣道中中性粒細(xì)胞、IL-8及嗜酸粒細(xì)胞增多,支氣管哮喘患者氣道中中性粒細(xì)胞、IL-8及嗜酸粒細(xì)胞增多均與FEV1%呈負(fù)相關(guān);僅支氣管哮喘患者氣道中中性粒細(xì)胞與PEF呈負(fù)相關(guān)外,支氣管哮喘患者氣道中中性粒細(xì)胞、IL-8與PEF無(wú)明顯相關(guān)關(guān)系。表明支氣管哮喘吸煙者氣道中中性粒細(xì)胞、IL-8及嗜酸粒細(xì)胞增多可引起氣道阻塞加重。Jang等[1]研究證實(shí)PEF、FEV1(%)均比支氣管哮喘不吸煙者降低,張莉等[7]也報(bào)道吸煙組哮喘患者誘導(dǎo)痰中中性粒細(xì)胞及IL-8濃度高于非吸煙組哮喘患者,且經(jīng)吸入糖皮質(zhì)激素治療后也難以改善,這些可能與吸煙引起組蛋白去乙酰基轉(zhuǎn)移酶(HDAC)的活性降低而導(dǎo)致其對(duì)糖皮質(zhì)激素不敏感有關(guān)[8]。
A組患者吸入沙美特羅/替卡松粉吸入劑50/250μg治療4周后PEF、FEV1%及誘導(dǎo)痰中嗜酯性粒細(xì)胞明顯改善,沙美特羅/替卡松可提高吸煙或不吸煙支氣管哮喘患者的PEF、FEV1%[9]。但在本研究中吸入沙美特羅/替卡松氣道中中性粒細(xì)胞、IL-8無(wú)明顯降低,而B組患者在吸入沙美特羅/替卡松并口服小劑量羅紅霉素分散片4周后氣道內(nèi)中性粒細(xì)胞及IL-8明顯減少且比A組治療后顯著減少,同時(shí)B組患者經(jīng)治療后PEF及FEV1%顯著改善且均比A組患者經(jīng)治療后明顯提高。表明羅紅霉素聯(lián)合吸入沙美特羅/替卡松比單純吸入沙美特羅/替卡松更好改善患者的早晨PEF、FEV1(%)與羅紅霉素聯(lián)合吸入沙美特羅/替卡松減少患者氣道中的中性粒細(xì)胞及降低IL-8表達(dá)有關(guān)。近來(lái)的研究表明與羅紅霉素同屬于十四元大環(huán)內(nèi)酯類紅霉素可減輕煙草提取物引起巨噬細(xì)胞中HDAC的活性降低而抑制IL-8的表達(dá)[3,10],因此認(rèn)為羅紅霉素可減輕支氣管哮喘吸煙患者氣道中IL-8表達(dá)及中性粒細(xì)胞相關(guān)的炎癥可能與其通過(guò)逆轉(zhuǎn)因吸煙引起HDAC的活性而降低IL-8表達(dá)水平有關(guān)。支氣管哮喘吸煙患者在戒煙后炎癥、肺功能及癥狀也可得到改善,首先應(yīng)積極地提倡哮喘患者戒煙使支氣管哮喘得到有效治療[2,11-12]。吸煙導(dǎo)致支氣管哮喘患者糖皮質(zhì)激素不敏感的相關(guān)機(jī)制及羅紅霉素在其中的作用機(jī)制尚有待進(jìn)一步研究。
通過(guò)本研究顯示,口服小劑量羅紅霉素聯(lián)合吸入沙美特羅/替卡松比單純吸入沙美特羅/替卡松減少支氣管哮喘患者氣道內(nèi)中性粒細(xì)胞、IL-8及嗜酸粒細(xì)胞,且PEF及FEV1%均比單純吸入沙美特羅/替卡松治療后顯著改善。
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