孔衛(wèi)紅，龔志強(qiáng)，戴莉萍，黃幗，張會昌，陳新鵬

（1.深圳市風(fēng)濕病醫(yī)院風(fēng)濕科，廣東深圳518040；2.福田區(qū)第二人民醫(yī)院老年科，廣東深圳518035）

甲氨蝶呤聯(lián)合非甾體抗炎藥治療癥狀性膝關(guān)節(jié)骨關(guān)節(jié)炎臨床療效觀察

孔衛(wèi)紅1，龔志強(qiáng)2，戴莉萍1，黃幗1，張會昌1，陳新鵬1

（1.深圳市風(fēng)濕病醫(yī)院風(fēng)濕科，廣東深圳518040；2.福田區(qū)第二人民醫(yī)院老年科，廣東深圳518035）

目的觀察甲氨蝶呤（MTX）聯(lián)合非甾體抗炎藥治療癥狀性膝關(guān)節(jié)骨關(guān)節(jié)炎（OA）的臨床療效。方法62例原發(fā)性癥狀性膝關(guān)節(jié)OA患者按1:1比例隨機(jī)雙盲分為治療組和對照組各31例，治療組接受MTX 10～15 mg/周和非甾體抗炎藥(NSAID)治療；對照組僅接受NSAID治療。觀察第2、4、8、16周患者膝關(guān)節(jié)功能評分、血常規(guī)、血沉及肝腎功能等，并記錄患者使用NSAID的變化情況。結(jié)果接受治療第2周，兩組患者VAS和WOMAC評分較治療前都有明顯下降，下降幅度兩組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)；第4、8、16周，治療組兩項(xiàng)評分下降幅度明顯高于對照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。MTX還能更快地幫助患者減少NSAID用量。結(jié)論MTX聯(lián)合NSAID治療可顯著緩解患者疼痛和減輕滑膜炎癥，并改善患者的關(guān)節(jié)功能。

甲氨蝶呤；膝關(guān)節(jié)骨關(guān)節(jié)炎；臨床療效

骨關(guān)節(jié)炎(Osteoarthritis，OA)又稱骨關(guān)節(jié)病、退行性關(guān)節(jié)病和增生性關(guān)節(jié)炎等，是一組最常見的風(fēng)濕性疾病，其基本病理改變?yōu)槎喾N致病因素引起的進(jìn)行性關(guān)節(jié)軟骨變性、破壞及喪失，關(guān)節(jié)軟骨及軟骨下骨邊緣骨贅形成。膝關(guān)節(jié)作為重要負(fù)重關(guān)節(jié)，本病發(fā)病率較高，是引起中老年下肢運(yùn)動障礙的重要原因。膝關(guān)節(jié)OA常伴有滑膜炎癥，前列腺素和細(xì)胞因子的釋放引發(fā)滑膜炎癥從而導(dǎo)致疼痛。甲氨蝶呤(MTX)是二氫葉酸還原酶的抑制劑，其抗炎作用主要是抑制單核細(xì)胞產(chǎn)生TNF-α、IL-1、IL-8，增強(qiáng)IL-1R拮抗蛋白合成及可溶性TNF受體的表達(dá)[1]，有助于減輕許多炎癥性疾病的滑膜炎癥。本研究旨在評價MTX在緩解癥狀性膝關(guān)節(jié)OA患者疼痛和炎癥的療效。

1 資料與方法

1.1 臨床資料選取我院2012年1～6月的門診及住院患者62例，所有患者均符合1995年美國風(fēng)濕病協(xié)會修訂的膝關(guān)節(jié)的骨性關(guān)節(jié)炎分類標(biāo)準(zhǔn)[2]；疼痛視覺模擬評分(VAS 0～10分)平均＞4分；連續(xù)3個月內(nèi)每月疼痛＞14 d。62例患者中男性22例，女性40例，年齡55～73歲，病程3個月～11年。

1.2 方法患者按1:1比例隨機(jī)、雙盲分為治療組和對照組，治療組(n=31)接受MTX 10～15 mg/周和NSAID治療，對照組(n=31)僅接受NSAID治療。NSAID一般采用洛索洛芬鈉片(樂松)治療，開始劑量60 mg，3次/d，隨癥狀改善，改為2次/d～1次/d至停藥；有消化道潰瘍或出血史患者使用塞來昔布膠囊(西樂葆)，開始劑量0.2 g，2次/d，隨癥狀改善，改為1次/d至停藥。MTX治療療程為16周。

1.3 觀察指標(biāo)連續(xù)觀察16周,比較治療前后(2、4、8、16周)VAS評分、膝關(guān)節(jié)功能評分、血像、血沉及肝腎功能變化，并記錄患者使用NSAID的變化情況。使用WOMAC骨關(guān)節(jié)炎指數(shù)評分評價膝關(guān)節(jié)的疼痛、功能狀況及與膝關(guān)節(jié)有關(guān)的日常生活質(zhì)量。此評分量表從疼痛、僵硬和關(guān)節(jié)功能三大方面來評估膝關(guān)節(jié)的結(jié)構(gòu)和功能，總共有24個項(xiàng)目，包含了整個骨關(guān)節(jié)炎的基本癥狀和體征[3]。

2 結(jié)果

2.1 VAS評分兩組的VAS評分較治療前均有明顯下降。接受治療的兩周內(nèi)兩組VAS評分下降幅度差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，兩周后治療組下降幅度明顯高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，表明MTX進(jìn)一步緩解了治療組患者的關(guān)節(jié)疼痛癥狀，見圖1。

圖1 疼痛視覺模擬評分（0～10分）

2.2 WOMAC評分治療第2周，兩組WOMAC評分均有顯著下降，下降幅度差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。治療第4、8、16周，治療組WOMAC評分的下降幅度明顯高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，提示MTX不但顯著緩解患者關(guān)節(jié)疼痛和減輕滑膜炎癥，并能明顯改善患者的關(guān)節(jié)功能，見表1。

表1 治療前后兩組WOMAC評分比較(

表1 治療前后兩組WOMAC評分比較(

組別對照組治療組t值P值治療前55.9±13.8 57.1±13.2 -0.3498＞0.05治療后2周42.0±10.1 41.1±9.2 0.3668＞0.05治療后4周23.4±10.1 15.2±8.3 3.4924＜0.05治療后8周16.2±7.8 9.1±5.3 4.1919＜0.05治療后16周11.5±6.3 6.0±3.1 4.3613＜0.05

2.3 實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)兩組治療前后各項(xiàng)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，見表2～表5。治療組有17名(54.8%)患者使用MTX出現(xiàn)不良反應(yīng)，其中13例患者口服MTX后出現(xiàn)較輕的胃腸道癥狀，表現(xiàn)惡心、上腹不適，能夠耐受，未減少用藥量，2例患者使用MYX 15 mg/周胃腸道癥狀不能夠耐受，減少M(fèi)TX用量到10～12.5 mg/周后癥狀減輕，1例患者因胃腸道癥狀不能耐受而停藥；有2例患者在使用MTX第8、12周中出現(xiàn)谷丙轉(zhuǎn)氨酶升高2倍以上，停藥后兩周，肝功能恢復(fù)正常，仍可繼續(xù)用藥。未發(fā)現(xiàn)有白細(xì)胞、血小板減少。MTX副反應(yīng)少，相對安全，定期查血常規(guī)、肝腎功能能避免其不良反應(yīng)的發(fā)生。

表2 治療前后兩組臨床指標(biāo)ALT（U/L）比較

表2 治療前后兩組臨床指標(biāo)ALT（U/L）比較

組別對照組治療組t值P值治療前19.8±6.5 20.7±7.8 -0.4935＞0.05治療后4周20.8±7.2 21.1±9.3 -0.0096＞0.05治療后8周28.4±7.6 30.1±13.9 -0.5975＞0.05治療后16周30.1±8.2 28.3±13.5 0.6345＞0.05

表3 治療前后兩組臨床指標(biāo)Cr比較

表3 治療前后兩組臨床指標(biāo)Cr比較

組別對照組治療組t值P值治療前70.4±11.5 74.2±12.8 -1.230＞0.05治療后4周73.1±10.2 72.3±11.6 0.2884＞0.05治療后8周69.4±13.2 73.4±13.0 1.2021＞0.05治療后16周70.3±15.3 70.1±16.5 0.0495＞0.05

表4 治療前后兩組臨床指標(biāo)WBC比較

表4 治療前后兩組臨床指標(biāo)WBC比較

組別對照組治療組t值P值治療前6.7±2.4 7.5±2.3 -0.4776＞0.05治療后4周5.6±1.3 6.5±1.4 -1.340＞0.05治療后8周5.3±1.6 5.4±2.1 -0.2109＞0.05治療后16周6.0±1.8 5.6±1.9 0.8509＞0.05

表5 治療前后兩組臨床指標(biāo)ESR比較

表5 治療前后兩組臨床指標(biāo)ESR比較

組別對照組治療組t值P值治療前15.7±5.1 15.1±5.4 0.4498＞0.05治療后4周13.6±7.2 14.1±5.1 -0.3155＞0.05治療后8周13.1±3.3 12.9±2.1 0.2847＞0.05治療后16周12.5±4.1 13.2±3.2 -0.7494＞0.05

2.4 不良反應(yīng)治療組服用NSAID平均時間為(12±5)d，未出現(xiàn)胃腸道不適等不良反應(yīng)。對照組服用NSAID平均時間為(19±9)d，3例患者口服NSAID 3～4周時出現(xiàn)上腹不適，停藥，改其他治療方法。治療組使用NSAID的時間及劑量較對照組更少(P＜0.05)。

3 討論

骨關(guān)節(jié)炎的發(fā)病與關(guān)節(jié)軟骨的破壞和修復(fù)有關(guān)，是外界多種因素對易感個體作用的結(jié)果。在骨關(guān)節(jié)炎中，免疫細(xì)胞及免疫介質(zhì)從各個方面來影響軟骨及骨的代謝過程，白細(xì)胞介素-1和腫瘤壞死因子-α可抑制軟骨主要基質(zhì)成分Ⅱ型膠原和蛋白多糖的合成，促使它們的降解而被稱為破壞性因子。骨關(guān)節(jié)炎時，關(guān)節(jié)軟骨及滑液中白細(xì)胞介素-1和腫瘤壞死因子-a水平明顯升高[1]。甲氨蝶呤(Methotrexate，MTX)的抗炎作用主要是抑制單核細(xì)胞產(chǎn)生TNF-α、IL-1、IL-8，增強(qiáng)IL-1R拮抗蛋白合成及可溶性TNF受體的表達(dá)，能緩解關(guān)節(jié)軟骨及骨的破壞[1]。Abou-Raya[4]的一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照研究證實(shí)MTX治療骨關(guān)節(jié)炎可顯著緩解癥狀性膝關(guān)節(jié)OA患者的疼痛和減輕滑膜炎癥并改善患者功能。陳偉倫等[5]觀察甲氨蝶呤聯(lián)合雙氯芬酸治療骨關(guān)節(jié)炎臨床療效，證實(shí)MTX療效確切，安全可靠。

MTX作為一種慢作用抗風(fēng)濕藥已普遍用于治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎而較少應(yīng)用于OA患者，我們結(jié)合OA的發(fā)病機(jī)制及MTX的作用機(jī)制，將MTX應(yīng)用于癥狀性膝關(guān)節(jié)OA患者，取得較好療效。16周時，治療組VAS和WOMAC評分的改善顯著優(yōu)于對照組，且使用NSAID的劑量較對照組更少。觀察發(fā)現(xiàn)MTX治療OA兩周后出現(xiàn)明顯療效，故MTX在治療OA上，也是表現(xiàn)其慢作用特點(diǎn)。MTX主要不良反應(yīng)為胃腸道癥狀，少數(shù)患者不能耐受，另有少數(shù)患者出現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶升高，故須定期復(fù)查肝功能、血常規(guī)。

總之，MTX聯(lián)合非甾體抗炎藥治療癥狀性膝關(guān)節(jié)OA可顯著緩解患者疼痛和減輕滑膜炎癥，并改善患者的關(guān)節(jié)功能；且價格便宜、使用方便，不良反應(yīng)相對不大。MTX有可能成為治療OA相關(guān)炎癥和疼痛的一種新的選擇。

[1]吳東海.臨床風(fēng)濕病學(xué)[M].北京:人民衛(wèi)生出版社,2008: 123-124,511.

[2]中華醫(yī)學(xué)會風(fēng)濕病學(xué)分會.骨關(guān)節(jié)炎診治指南(草案)[J].中華風(fēng)濕病學(xué)雜志,2003,7(11):702-704.

[3]Bellamy N,Buchanan WW,Goldsmith CH,et al.Validation study of WOMAC:a health status instrument for measuring clinically important patient relevant outcomes to antirheumatic drug therapy in patients with osteoarthritis of the hip or knee[J].J Rheumatol, 1988,15(12):1833-1840.

[4]Abou-Raya S.Methotrexate:A therapeutic option in symptomatic Knee Osteoarthritis:randomized placebo-controlled trial[J].Ann Rheum Dis,2012,71(Suppl3):415.

[5]陳偉倫,姚翠霞,林永明.甲氨蝶呤聯(lián)合雙氯芬酸治療骨性關(guān)節(jié)炎的臨床研究[J].吉林醫(yī)學(xué),2012,33(18):3886.

Clinical effect of methotrexate combined with non-steroidal anti-inflammatory drugs for the treatment of symptomatic knee osteoarthritis.

KONG Wei-hong1,GONG Zhi-qiang2,DAI Li-pin1,HUANG Guo1,ZHANG Hui-chang1,CHEN Xin-peng1.1.Department of Rheumatism,Shenzhen Fourth People's Hospital Xiangmihu Rheumatism Hospital,Shenzhen 518040,Guangdong,CHINA;2.Department of Geriatrics,the Second People's Hospital of Futian District of Shenzhen,Shenzhen 518035,Guangdong,CHINA

ObjectiveTo investigate the effect of methotrexate(MTX)combined with non-steriodal antiinflammatory drugs(NSAIDS)on symptomatic knee osteoarthritis.MethodsSixty-two primary symptomatic knee OA patients were randomly divided into treatment group(31 cases,administered with MTX 10～15 mg/W and NSAID)and the control group(31 cases,administered with NSAID).The clinical parameters,including knee joint function score,blood routine,ESR,liver function,was evaluated after treatment of 2,4,8,16 weeks,and the changes of patients using NSAID were recorded.ResultsThe VAS and WOMAC score of both groups were decreased after treatment,and significant difference was not seen between the two groups after treatment of 2 weeks(P＞0.05).After treatment of 4,8,16 weeks,the scores of the treatment group were decreased significantly than those of the control group,with statistically significant difference(P＜0.05).After treatment of MTX,the amount of NSAID used was lessened significantly.ConclusionAfter treatment of MTX combined with NSAID,joint pain is relieved,inflammatory reactions are reduced in patients,and joint functions of the patients are improved.

Methotrexate;Knee osteoarthritis;Clinical effect

R684.3

A

1003—6350（2013）19—2834—03

10.3969/j.issn.1003-6350.2013.19.1184

2013-02-25)

孔衛(wèi)紅。E-mail：15815551932@139.com